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近日礼来/Incyte宣布他们的风湿性关节炎药物、JAK1/JAK2双抑制剂baricitinib的上市申请被FDA拒绝。FDA要求厂家证明最佳剂量，并要求提供更多安全性数据。Baricitinib在三期临床疗效不错，并已经在欧盟上市，所以业界对该产品在美国上市抱有较大希望。因为这个周末是复活节，美国股市关门，所以投资者尚未做出反应。
药源解析
Baricitinib是小分子JAK1/JAK2激酶抑制剂，和现在最大的一类药物、TNF抗体抑制同一条通路。TNF抗体虽然效果很好，但需要注射。而小分子激酶抑制剂是口服药物，所以病人使用更方便。辉瑞的JAK1/JAK3双抑制剂Xeljanz是第一个上市的JAK抑制剂，虽然因为安全性并未对TNF抗体造成太大威胁，但是确证了JAK作为靶点的可靠性。
人体有518个激酶，功能都是磷酸化某些蛋白或其它底物，所以完全专一的小分子激酶抑制剂几乎不存在。多数激酶抑制剂在治疗剂量都抑制数个相关激酶，所以安全性都有一定问题。一般只有对肿瘤患者激酶抑制剂的收益/副作用比可以接受，Xeljanz是第一个用于非肿瘤适应症外的激酶抑制剂。JAK抑制剂虽然与抗癌激酶药物比选择性更高，但难免干扰其它激酶功能。Baricitinib虽然没有JAK3活性，但在临床试验中造成两例严重心血管疾病、一例致死中风，这可能是FDA要求更多安全性数据的原因。很多激酶在心脏表达，循环系统副作用是激酶抑制剂的一个常见副作用。
礼来最近几年先后有几个大的临床试验失利，如粉状蛋白抗体solanezumab和CETP抑制剂Evacetrapib，CDK4/6抑制剂Abemaciclib也未能象同类竞争药物因疗效明显而提前结束临床试验。但其SGLT抑制剂Jardiance却成为第一个显示心血管收益的降糖药，开始蚕食DPP4抑制剂的市场。Incyte拥有25-30%的Baricitinib产权，所以对其依赖较小，但今天这个推迟将影响Incyte今年的里程金收入。
Baricitinib的开发应该说是相对容易，因为靶点已确证、关节炎药物开发也相对成熟，但仍然可能出现各种问题。而Incyte的主要资产、IDO抑制剂Epacadostat则面临更多的不确定性。IO组合的开发尚未简化到可以象JAK抑制剂这样全速开发的程度，还有很多铺路搭桥的工作要做，但迫于竞争压力现在Epacadostat已有10来个晚期临床已经或即将开始。找到准确剂量是临床开发的一个主要工作，尤其是选择性有限、治疗窗口不够宽的时候。但现在竞争的节奏给厂家找到高选择性药物和合适剂量的时间越来越短，加大失败风险。新药开发越来越像赛车，弯道加速可以超车也可以翻车，技术和运气同样重要。
来源：美中药源（微信号 meizhongyaoyuan）
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