肾癌治疗药物的过去、现在与未来_医药

2017

04/05

17:21

药渡（微信号 Pharmacodia）医药

肾脏在人体中的作用不可或缺，它起到过滤人体产生的废物以及排除多余的水和盐分的作用，最常见的肾脏癌症是肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)，这种癌症通常是在肾小管中起源，肾小管是肾脏过滤功能的主要承载者。有超过65%的肾脏都是在还未转移时被诊断出来，这就是肾脏癌在所有癌症中预后较好的一个重要原因，未转移的癌症可以通过手术治疗而取得很好的治疗效果，手术治疗通常是切除肾脏中的癌组织，有时甚至要切除整个肾脏，幸好人体内有两个肾脏，在只有一个肾脏，甚至是只有一个不完整的肾脏存在下人仍然能够较好的存活，正是由于这个原因，不管肾癌已经发展到了什么程度，手术治疗通常都是肾脏癌的首先治疗方法，对于癌细胞已经转移到身体其他部位的晚期癌症，药物治疗就是主要的选择了。

过去：晚期癌症药物治疗方法可选择方法较少

10年之前人们对肾癌发病的分子机制了解不多，因此没有很多药物可以选择，通常大多数病人的第一选择是根治性肾切除手术，这种手术不仅要切除整个肾脏，同时还要切除肾脏周围可能存在癌组织的脂肪以及腺体组织。对于已经发生扩散的晚期肾癌患者，手术已经不能完全切除整个患癌的组织了，为了有更好的疗效就要配合基于细胞因子的免疫疗法，细胞因子是一种在人体免疫系统和炎症反应过程中起到重要作用的蛋白分子，使用细胞因子可以增强人体免疫系统对癌细胞的杀伤作用，常用于治疗肾癌的细胞因子包括干扰素alpha以及白介素IL-2，这些药物经过静脉注射来给药，这种治疗效果并不是很好，而且只对一部分人群适合使用，副作用较大，比如高剂量的IL- 2可以导致病人极度的疲劳、高烧、器官受损甚至引发心脏病，正是由于上述原因10年前人们在面对晚期癌症时可选择的方法不多。

如今：大批的新型治疗方法正在改变肾癌治疗的面貌

过去10年人们在癌症治疗方面有了长足的进步，新型的治疗方法不断出现，这些治疗方法可以使得人们不必要去接受根治性肾切除手术。腹腔镜手术技术的发展使得人们可以只切开几个小的切口就可以手术治疗肾癌。对于手术方法不能完全切除治疗的肾癌有多种新型的药物可以配合手术进行治疗，在一些情况下这些药物可以完全的替代手术治疗，不同机制的药物联合使用通常会表现出很好的协同效应，这更使得人们对癌症的治疗前景感到乐观。

靶向治疗药物

靶向治疗药物只是针对某一特定的生物学信号通路，它们比传统的化疗药物，以及早期的免疫治疗(比如用细胞因子进行的治疗)副作用都小很多，新型的靶向治疗通常是阻断新血管的生成，抑制可以引发细胞生长以及增值的信号通路。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是一类热门的靶向药物，目前TKIs已经被应用在多种癌症的治疗中，包括晚期的肾细胞癌，2006年FDA批准了两种TKIs用来治疗肾癌，分别是Sorafenib(多吉美)和Sunitinib(Sutent)，这是时隔10多年之后，FDA首次批准用于治疗肾癌的新药，这两款药物的作用机制都是阻止细胞增值以及血管的生成，它们都可以口服使用，提供给病人新的副作用更小的治疗方法，极大的改善了病人的生活质量。2009年一个新型的TKI，Pazopanib被批准用于治疗晚期RCC，与之前被批准的TKIs有所不同，Pazopanib可以抑制剂另外一个特定的细胞信号通路，这对于之前TKIs治疗无效的病人来说是个好消息。

除了TKIs之外有几种其他的靶向治疗药物也被FDA批准上市，包括两种靶向于mTOR的小分子药物Everolimus以及Temsirolimus， mTOR是控制细胞生长以及分裂的信号途径中的重要组成部分，同时它还被发现也参与血管生成的过程。另外血管内皮生长因子受体单抗Bevacizumab(阿瓦斯汀)在治疗晚期RCC中非常有效，当与干扰素联合使用时，患者的生存时间几乎是只接受干扰素治疗时的两倍。

新型的免疫疗法

过去10年免疫疗法有了长足的发展，免疫治疗再也不是局限于用干扰素等细胞因子这种副作用较大治疗方法。对于晚期肾癌，新型的免疫治疗方法是把利器，研究者现在认识到免疫细胞中含有免疫节点，通过免疫节点的开启或者关闭，来调节免疫细胞对外来入侵物或者体内异常物质(如癌细胞)的攻击作用。当免疫节点开启时，免疫细胞的免疫作用就被关闭，而现在的免疫节点抑制剂就是通过抑制免疫节点而重启免疫细胞对癌细胞的杀伤作用，PD1单抗Opdivo (nivolumab)就是一种免疫节点抑制剂，它可以帮助激活病人自身的免疫系统来识别以及攻击肾癌细胞，临床研究显示Opdivo可以显著性的提高病人的生存率和生存时间，它现在已经成为最畅销的抗肿瘤药物之一。

靶向治疗药物和新型的免疫治疗是人们抵抗肾癌的两把利器，随着科学研究的不断发现，将会有越来越多的靶点被发现，同时在癌症的免疫治疗方面，研究者正在探索更新型的途径来释放以及增强免疫系统对癌细胞的攻击和杀伤作用，有了nivolumab作为成功的先例，更多的免疫节点抑制剂正在处于研究之中，新型的免疫节点抑制剂或许会对晚期肾癌产生更强大的功效，同时将不同的免疫节点抑制剂联合使用或许会产生奇效。而另一种免疫疗法：治疗性肿瘤疫苗在不久的将来也将会用来治疗晚期肾癌，治疗性肿瘤疫苗可以有效的刺激免疫系统攻击癌细胞，就像抗病毒的疫苗激活免疫系统清除外部入侵的病毒一样。免疫疗法的前景不可限量，更多先进新颖的免疫疗法正处于研究之中，目前全球有超过50种抗肾癌药物正处于临床研究中，其中部分至少处于III期临床研究的如下表所示。过去10年的肾癌治疗发展不仅发现了这些新型的药物，研究者同时还在不断的优化联合治疗的药物搭配方法，由于癌症复杂性，将多种不同机制的治疗药物联合起来使用可更有效的杀伤肿瘤细胞，同时还能预防肿瘤产生抗药性，这使得肾癌的治疗前景更加的光明。