GEN：2016年在临床试验中惨败的13款药物

近日，GEN网站推出一份让人头疼、叹息的名单，详细列举了“2016年在临床试验中惨败的13款药物”，包括Juno的两项CAR-T疗法和多个抗癌药物。其中，4款药物在临床试验中出现了患者死亡事件，6个在研药物的失败导致公司股价暴跌超60%，甚至于有6家企业为此而大兴裁员之举。

新药研发类似于一把“豪赌”，面临着周期长、成本高、风险大等诸多不确定因素。它可以让企业一战成名，也可以让其一夜沉沦。2016年3月，塔夫茨大学发表一篇文章揭示，新药研发的成本约为25.58亿美元（批准后变更成本增长至28.7亿美元）。

12月5日，GEN网站列出一份名单，盘点了2016年因临床试验失败而损失惨重的13款候选药物名单（按首个字母排序），详细列举了其临床失败的原因、对企业的影响。其中，4款药物在临床试验中出现了患者死亡事件，6家公司因为药物临床试验的失败而股价暴跌超，甚至于有6个企业为此而裁员。

1、Ad-RTS-hIL-12

公司：Ziopharm Oncology

适应症：胶质瘤

药物类型：基因治疗药物，以病毒为载体通过靶向白介素12（IL-12）的表达调节抗肿瘤免疫反应。

失败原因：“注射Ad-RTS-hIL-12+口服veledimex”曾被FDA授予治疗胶质瘤的孤儿药资格。在临床Ⅰ期中，3名患者死亡。其中，两名患者在治疗6.7个月（口服veledimex剂量20 mg）后死亡，而另一名患者在治疗3.9个月（口服veledimex剂量40 mg）后，因为颅内出血而死亡。Ziopharm依据公司及安全审查委员会的分析结果表示，第三例死亡与基因治疗药物本身无关。

公告日期：7月14日，Ziopharm公司首席执行官Laurence Cooper博士在提交给美国血液学会报告中首次揭示了死亡事件，并于第二天公司新闻中公布于众。7月19日，安全审查委员会介入调查。

影响：7月8日至22日，Ziopharm股价下跌了26%，降至4.49美元。Ad-RTS-hIL-12临床试验仍在进行中，Ziopharm已经完成了30mg药物剂量的受试对象招募工作。11月9日，Ziopharm表示希望能够在即将召开的神经肿瘤学会第21届年度科学会议上更新进一步的临床数据，例如长期生存率。

2、Algenpantucel-L

公司：NewLink Genetics

适应症：胰腺癌

药物类型：疫苗，通过表达小鼠γ-谷氨酰转移酶（γ—GT）用于辅助治疗， 用于改善胰腺癌边缘切除患者生存期间和质量。

失败原因：2010年5月至2013年9月，722例接受了胰腺癌切除术的患者参与了algenpantucel-L临床Ⅲ期IMPRESS试验。他们被随机分成两组，分别接受algenpantucel-L+标准治疗和标准治疗。结果显示，Algenpantucel-L总生存期（OS）未达到主要终点。两组随机试验组的总生存期为29.3个月，但是中位生存期仅为27.3个月，比对照组的30.4个月要少。而且，相比于对照组，试验组的长期生存数据也没有表现出显著优势。受试组和对照组的3年生存率分别为42.1%和41.4%，4年生存率分别为32.7%和32.6%。

公告日期：5月9日，公司宣布试验失败；7月29日，公司裁员。

影响：5月9日，NewLink股价为16.5美元，5月12日的收盘价为9.71美元，跌幅超过40%。两个月之后，NewLink公司重组，削减了100个岗位（43%的员工被辞退），终止了algenpantucel-L的生产以及HyperAcute细胞免疫治疗的临床试验。NewLink透露将调整公司规模，从133,000平方英尺降至66,000平方英尺，并重新规划药物研发和生产的资金投入。

3、Birinapant

公司：TetraLogic Pharmaceuticals

适应症：骨髓增生异常综合征（MDS）

药物类型：促凋亡蛋白第2个线粒体衍生的胱天蛋白酶激活剂（SMAC）类似物

失败原因：临床Ⅱ期试验中，患者在接受4个月治疗后未达到主要终点。Birinapant并未表现出任何超过安慰剂的临床效益。

公告日期：1月6日试验失败；1月28日，TetraLogic裁员；11月2日，Birinapant被抛售。

影响：Birinapant临床失败导致TetraLogic股价大跌，下降至0.407美元（下滑76%）。今年1月末，公司解除了2/3的职位，包括首席运营官Lesley Russell和首席战略官G. Glenn Begley，截止4月仅仅剩余9名员工。11月，TetraLogic宣布计划出售Birinapant和另一个处于临床阶段的候选抗癌药物（组蛋白去乙酰化酶抑制剂remetinostat），将以2.38亿美元的价格售给Medivir（Birinapant的交易额高达1.3亿美元）。

4、Fel d 1

公司：Circassia Pharmaceuticals

适应症：猫过敏

药物类型：抗原表位合成肽（SPIRE）

失败原因：临床Ⅲ期未达到主要终点，在减轻患者过敏症状中并没有表现出治疗优势。

公告日期：6月20日

影响：截止11月10日公司股价下跌72%。在宣布Fel d 1试验失败后，Circassia开始审核完整的临床数据，终止对猫过敏治疗药物的投资。Circassia表示将继续期待预计2017年春天完成临床ⅡB期的抗尘螨过敏药物的试验结果，届时将重新规划抗过敏药物的投资布局。

5、Fispemifene

公司：Apricus Biosciences

适应症：继发性性腺机能减退和性功能障碍

药物类型：选择性雌激素受体调节剂（SERM）

失败原因：临床ⅡB期未达到主要终点，未显著改善勃起功能障碍或者性欲低下。

公告日期：3月28日，试验失败；4月6日，公司裁员。

影响：Apricus公司立即终止了正在进行中的治疗继发性性腺机能减退的临床试验，并将资金转入其他产品线。宣告临床试验失败的当天，公司股价下跌了47%（降至71美分），并在4月1日再次下滑20%（跌至57美分）。5天后，公司宣布将在第三季度削减约30%的员工，包括管理层。Apricus还致力于减少30%的运营费用，预计2017年将减少60%。10月21日，公司股价降至27美分，并决定实行1:10的反向股票分割，10月24日以2.39美元的价格出售股票。

6、Galeterone

公司：Tokai Pharmaceuticals

适应症：转移性前列腺癌（mCRPC）

药物类型：雄激素受体拮抗剂

失败理由：在临床Ⅲ期ARMOR3-SV中，Galeterone未达到主要终点。相比于另一款雄激素受体拮抗剂Xtandi，Galeterone并未显著改善转移前列腺癌患者的生存期。

公告日期：7月26日，试验终止；7月29日，公司裁员。

影响：Tokai公司终止了ARMOR3-SV试验，其股价下跌了79%（降至1.1美元）。3天后，Tokai宣布裁掉60%的员工，截止第3季度仅剩余10名员工。11月3日，公司出具的第三季度财务报告中表明，他们正在分析ARMOR3-SV试验数据试图找到Galeterone及其他产品线的布局，同时董事会将评估战略替代方案，包括出售公司、反向收购、业务重组等等。

7、Isunakinra (EBI-005)

公司：Eleven Biotherapeutics

适应症：过敏性结膜炎

药物类型：白细胞介素受体抑制剂

失败理由：临床Ⅲ期未达到主要终点。在治疗过敏性结膜炎中，isunakinra与对照组之间并未表现出显著治疗差异。

公告日期：1月15日，试验失败。

影响：Eleven Bio表示对isunakinra“未看到治疗过敏性结膜炎的希望”。2015年，公司针对isunakinra治疗干眼病就已经开展过临床Ⅲ期试验，遗憾的是失败了。1月19日，公司股价暴跌78%，降至52美分。2月11日，股价再次下滑，降至27美分。3月24日，Eleven Bio总裁兼首席执行官Abbie Celniker博士表示，公司正在评估战略备选方案。

3个月后，公司将IL-6拮抗剂抗体技术以2.7亿美元的价格出售给罗氏，后者拥有Eleven Bio最先进的临床药物EBI-031的开发和商业权。EBI-031是一款治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）和葡萄膜炎的药物。8月16日，交易完成。Eleven Bio的股价回升至5.41美元。一周后，Eleven Bio表示将解雇14名员工（70%）。

8、JCAR014

公司：Juno Therapeutics

适应症：急性淋巴细胞性白血病（ALL）、复发性或难治性急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）

药物类型：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗

失败理由：在JCAR014临床Ⅰ期中，一名患有r/r ALL的年轻患者在接受治疗后3个月死于肺曲霉病。患者接受了环磷酰胺和氟达拉滨组合药物的预处理，且注射了高于现在试验使用剂量的JCAR014细胞数。对于患者的死亡，Juno认为氟达拉滨可能是造成患者死亡的一个因素。然而，在另一个CAR-T治疗JCAR015项目中，有3名患者在临床Ⅱ期死亡。

公告日期：7月13日，在公司的监管文件中表明，2015年12月美国血液学会会议上Juno已经报告了患者死亡的数据。

影响：9月7日，《科学转化医学》发表文章揭示，JCAR014 联合特定化疗药物能够显著缓解晚期非霍奇淋巴瘤患者病情。11月9日，公司在季报中表明，他们针对JCAR014的临床Ⅰ/Ⅱ期试验将继续招募患者，已验证其治疗B细胞恶性肿瘤的效果。

9、JCAR015

公司：Juno Therapeutics

适应症：急性淋巴细胞性白血病（ALL）

药物类型： CAR-T治疗

失败原因：在临床Ⅱ期ROCKET试验中，5名患者因为脑水肿死亡

公告日期：7月7日，公司宣告3名患者因为脑水肿死亡。11月23日，因为再次出现2例脑水肿患者，Juno主动暂停ROCKET试验。

影响：早在5月份，ROCKET试验就已经出现了首例死亡病例，当时FDA并未要求JUNO调整试验方案。7月份，Juno因为连续出现2例脑水肿死亡病例，而被FDA紧急叫停了JCAR015的临床试验。在对临床数据仔细分析后，Juno认为预处理使用的氟达拉滨药物会增加严重神经毒性的风险，从而造成患者因为脑水肿而去世。7月13日，FDA解除ROCKET临床试验的禁令，并要求不再将氟达拉滨作为预处理药物。可是悲剧的是，11月23日，同样的安全性事故再次出现。目前，Juno已经向FDA和数据安全监测委员会通告了这一决定，并且会在对ROCKET研究的数据进行分析评估后，对JCAR015 项目作出决定。受此影响，Juno股价下跌35%。

10、Locilex

公司：Dipexium Pharmaceuticals

适应症：糖尿病足溃疡

药物类型：0.8% Pexiganan 乳膏

失败理由：在两项临床Ⅲ期中，Locilex未达到主要终点。在治疗糖尿病足溃疡患者的轻度感染和伤口愈合效率上，Locilex均为达到主要和次要终点

公告日期：10月25日

失败理由：Dipexium表示将继续审查Locilex的临床Ⅲ期数据，以分析其他可能的临床适应症。”公司股价下跌了88%，从10月24日的12.75美元暴跌至11月3日的1.5美元。11月11日，公司股价继续降至1.35美元。

11、Opdivo (nivolumab)

公司：Bristol-Myers Squibb（BMS）

适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）

药物类型：PD-1免疫抑制剂检查点

失败原因：在临床Ⅲ期CheckMate-026试验中，Opdivo未达到显著改善无进展生存期的主要终点。

公告日期：8月5日

影响：CheckMate-026试验的失败导致BMS股价下跌16%，降至63.28美元。10月24日，股价降至2016年最低点（49.23美元）。10月27日，公司第三季度财务报告揭示，相比于化疗，Opdivo未显著改善无进展生存期。BMS首席执行官Giovanni Caforio评论称：“Opdivo目前已经改变了多种肿瘤的治疗方式，成为肿瘤治疗的基础。我们对CheckMate-026研究的结果表示失望，不过我们一直致力于改善肺癌患者的临床结局，我们目前还在进行Opdivo+Yervoy治疗PD-L1阳性NSCLC患者的CheckMate-227研究 ，以及考察Opdivo+Yervoy、Opdivo+化疗治疗PD-L1表达阴性NSCLC患者的疗效”。

12、RSV F

公司：Novovax

适应症：呼吸道合胞病毒（RSV）

药物类型：F蛋白纳米疫苗

失败理由：在临床Ⅲ期中，11856名60岁以上的受试对象注射了RSV F疫苗，但是临床结果未达到主要和次要终点。试验的主要终点是预防中度、重度RSV病毒相关呼吸道疾病。

公告日期：9月15日，试验失败；11月9日，裁员。

影响：9月15日，公司股价暴跌86%，从8.34美元下降至1.15美元。11月9日，Novavax表示将削减30%的员工。公司在接受路透社采访时表示，预计2017年将减少0.7-1亿美元的支出。公司将针对另一个候选疫苗Prepare?，继续开展临床Ⅲ期试验。

13、Zydelig (idelalisib)

公司：Gilead Sciences

适应症：慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）、无痛性非霍奇金淋巴瘤

药物类型：First-in-class磷酸肌醇3-激酶（PI3k）抑制剂

失败原因：在Zydelig与其他抗癌药物联合使用的临床试验中，因为 “包括感染、死亡在内的安全性事故增加”而先后被FDA和EMA警告。

公告日期：3月8日（欧盟药品监管审查）；3月14日（FDA发出安全警告）

影响：事故频出后，Gilead宣布暂停Zydelig在欧洲的6项临床试验，业界对于Zydelig作为肿瘤一线药物的前景表示出质疑。但是，Zydelig的临床不良反应并未对Gilead股价造成太大影响。

写在最后

新药研发充满了不确定性，后期研发的失败率超过50%。GEN发布的这份名单并未囊括礼来的Solanezumab，一款靶向淀粉样蛋白（Aβ）的药物，致力于治疗早中期阿尔兹海默症。11月23日，礼来宣Solanezumab在Ⅲ期试验中未达到主要终点，试验失败。消息一出，礼来的股价就下跌了16%。同时，这一消息也波及了其他致力于阿尔兹海默症领域的公司，例如百健。但是，无论solanezumab去向如何，礼来并没有放弃继续在阿尔兹海默症领域努力，而且公司承诺到2020年每年5%的业绩增长目标不会改变。

来源：生物探索（微信号 biodiscover）