CTLA-4抑制剂，癌症免疫疗法的传奇故事

起源

出生于1862年的美国医生William B. Coley，被很多人认为是现代“癌症免疫疗法之父”。不足为奇的是，他当时所采用的方法还是十分初级的，而且并不清楚是如何起效的。

时间回到1891年，在为他所救治的一名女性肉瘤患者的离世而受到强烈震动后，Coley医生开始查询并研究纽约范围内其他肉瘤患者的就医记录，希望能找到攻克这一致命疾病的线索。要知道，那还是在青霉素被发现之前的19世纪。

难得的是，Coley医生最终还是找到了一个即便在今天看来仍然十分有价值的线索。一位肉瘤的患者在接受了多次不尽如人意的手术之后，其脸部的大型肿瘤依然存在。更为雪上加霜的是，他的手术创口感染了链球菌，患上了丹毒。医生们一致认为，他已经没有活下去的希望了。然而，让人万万没有想到的是，这位患者不仅活了下来，而且连肿瘤居然都消退了。

William B. Coley医生

之后，Coley医生发现了更多类似的案例。在对免疫系统缺乏基本了解的那个年代，Coley医生做出了这样的判断：是感染的细菌摧毁了肿瘤。事实上，不光是他在那时有这样的认识。1890年，同为俄国小说家和医生的契科夫在写给同事的一封信中写到：“人们很久以来就知道，恶性肿瘤的发展会因为这一疾病（丹毒）的发生而暂时中止。”现在我们已经知道，这其实可能是由于感染的细菌激发了机体的免疫反应，从而同时清除了细菌和肿瘤。

初试

这种“以毒攻毒”的办法在医学并不发达的当时可是成了救命稻草。尽管不知道治疗机理，Coley医生开始用链球菌治疗晚期癌症患者，其中的第一例是一位当时被认为只剩下几周寿命的晚期肉瘤“瘾君子”患者。令人称奇的是，这个患者不仅没有离世，而且癌症得到了缓解，又继续生活了八年。

不过，这种疗法并不总是奏效。有时肿瘤消退，有时不仅不消退而且细菌感染还走向了失控。在经过不断的改进后，Coley医生发明了一种“Coley混合毒”，即将链球菌热处理杀死后获得的提取物，并用它在数十年内治疗了上百名癌症患者。在这其中，有的患者在接受治疗后不仅没有效果还出现了严重的发烧或寒颤等症状，而有的患者则很幸运，肿瘤出现了明显消退。

1908年《纽约时报》对Coley混合毒神奇疗效的报道

Coley混合毒的神奇疗效很快便不胫而走。1899年，一家名为Parke-Davis的公司也开始生产这种毒素，而且一下就做了三十年。那时，横跨欧美的多家医院（包括梅奥诊所在内）都在使用它，尽管疗效并不稳定。

式微

在进入20世纪后，放疗进入了人们的视野。相比之下，这一种抗癌疗法的效果更为稳定和可预测。于是，肿瘤医生们便逐渐不再使用Coley混合毒了。到了1915年，Coley医生所在的纪念斯隆？凯特琳癌症中心甚至明确要求，对所有前来就医的癌症患者必须采取放疗，不得使用Coley混合毒。后者尽管仍在其他一些医院在被使用，但大都逐渐被取代。就这样，随着Coley混合毒的逐渐淡出，Coley医生也黯然退场，他于1936年去世。

二战后，化疗成为了抗癌疗法的重要组成部分，而这成为了对Coley混合毒的致命一击。1965年，美国癌症协会甚至将它列入“未批准”疗法的黑名单，尽管后来又将其从中移除。

传承

Helen Coley Nauts女士

幸运的是，Coley医生的成果并没有从此无人问津。在他去世后，他的女儿Helen Coley Nauts仔细研究了父亲遗留下来的近800份病例记录。她由此十分确信，这些记录中藏着十分重要的信息。她想继续推广父亲的研究，但遭到父亲的一些生前同事的劝阻。

尽管如此，Helen Coley Nauts于1953年在纽约成立了癌症研究所（Cancer Research Institute），后者成为资助癌症与免疫系统之间相互作用研究的一个主要的非政府机构。2015年，这一机构共发放了2940万美元的科研基金，它的顾问委员会中包括了像Jedd Wolchok和James P. Allison这样为现在癌症免疫疗法做出了奠基性贡献的着名科学家。

新生

“您就是Allison博士吗？”

当James Allison和她的妻子Padmanee Sharma博士刚在飞机舱里坐下时，就被旁边的一位女乘客这样问道。她的眼睛里饱含着热泪，向James Allison表达了万分的感谢，因为他开发的药物，她的丈夫得以在癌症中幸存。也许，这就是作为一名科学家最为幸福的时刻吧。

女乘客这里提到的药物就是Yervoy，世界上第一个免疫检验点抑制剂药物，于2011年被美国FDA批准，用于晚期黑色素瘤的治疗。James Allison博士因此获得了很多的奖项，而且被很多人预测将获得诺贝尔奖。如今，他是德州大学MD安德森癌症中心的免疫学和癌症免疫疗法平台的负责人。他平常开的是一辆保时捷的敞篷车，车牌上就刻着自己发现的免疫检验点——CTLA-4。

“每次遇到他的药所救治的病人时，James总会激动地流泪，” Sharma博士在一次采访中说道。

今年67岁的James Allison和45岁的Padmanee Sharma从2005年开始就是科研上的合作伙伴。2014年时，两人结婚。James Allison在求婚时说道，除了两人彼此之间，没有其他人能容忍我们俩——两人几乎成天都在和对方交流工作。既然如此，为何不能生活在一起呢？

James Allison博士，一个留着胡子面带皱纹的“老男孩”，和他的同事们组成了一支名叫“检验点”（Checkpoints）的乐队，自己在其中吹走口琴。他的技艺已使其足以与着名歌手威利？纳尔逊（Willie Nelson）同台，就在今年春天的德州“红脖子乡村俱乐部”的舞台上，两人共同演唱了《等我死了，把我卷成香烟抽了吧》（Roll Me Up and Smoke Me When I Die）这首歌曲。

免疫学，尤其是T细胞，是James Allison博士一生的研究，而癌症治疗只是在晚些时候才进入了他的生活。“我之所以投身于癌症研究，是由于我数位亲人因为癌症而失去生命，”他说道：“我的母亲和两个舅舅，以及我自己的兄弟，都没能逃过癌症这一劫。”

当他的兄弟因患前列腺癌去世时，James Allison也被诊断患有该病。不过，他幸运地活了过来。“治疗在我身上起了效果，”他半开玩笑地说道：“相比于前列腺癌，我也许更可能由于懒得运动而死。”

上世纪90年代，James Allison博士和Jeffrey Bluestone博士各自独立完成一项具有里程碑意义的重大发现：一个曾经被认为具有免疫激活作用的分子实际上抑制了免疫反应。这就是位于T细胞表面的一种蛋白质CTLA-4——我们现在所致的免疫检验点——属于T细胞固有的自我约束机制，以免反应过度并伤害到健康组织。癌细胞有时会“假装认识”CTLA-4，然后结合上去，从而抑制T细胞的抗肿瘤活性。

James Allison博士由此思考，是否可能通过阻断检验点从而激发T细胞的抗癌活性。于是，他和自己实验室的博士后Dana Leach共同开发出了一种可阻断该检验点的CTLA-4抗体。当他们把这种抗体输入患癌小鼠体内后，肿瘤竟然消失了！

CTLA-4抗体激活T细胞《Nature Reviews Immunology》

回想起这第一次在小鼠身上的试验，James Allison博士至今印象深刻。当被注入上述抗体后，小鼠的皮肤上似乎出现了生疮的现象，兽医们还误以为小鼠患了严重的感染或皮肤病。而事实则是，皮肤下的肿瘤在T细胞的猛烈攻击下，出现了肉眼可见的溃烂和消散过程。

当时，不少的医药公司对这一惊人结果表示怀疑。不过，有一家名为Medarex的公司却没有随大流，他们开发出了全人源化的CTLA-4抗体。后来，Medarex被百时美施贵宝（BMS）收购，于是就有了后来的Yervoy。

Yervoy成为了首个能够显着延长晚期黑色素瘤患者的药物。就在2011年被最终批准之前，该药已在1861名患者身上被测试。在这其中，有22%的患者在接受治疗的三年后仍然存活，并且没有出现复发，有些患者甚至在十年后依然健在。这对于一个曾经被认为是必然置人于死地的疾病来说是不可思议的。

新途

如今，James Allison和Padmanee Sharma两人研究的重点主要是免疫检验点药物选择性起效的问题，即为什么会在某些而不是所有患者中起效。总体来说，这类药物似乎对于携带有多种突变的肿瘤疗效更好，包括黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等。

“这就像是买彩票，” Padmanee Sharma博士说道：“突变越多，就好比手上的彩票越多，于是T细胞就更有可能找到一个可引起免疫反应的突破点。”

在这当中，有一个已经吸引了众多目光的研究领域——肿瘤微环境，即肿瘤所在及其毗邻的组织区域。通过对这一区域的分析，人们可得知T细胞是否在有效杀灭肿瘤。有时候，T细胞只能“围攻”一个肿瘤，而不能深入其中；又有的时候，T细胞确实深入了肿瘤内部，但没有杀灭后者。

肿瘤微环境，《Nature Reviews Drug Discovery》

“我们如何才能知道，究竟是什么因素使得部分患者获得了良好的疗效？我们如何让其他的患者也能从中受惠？”Padmanee Sharma博士问道：“T细胞深入到了肿瘤内部吗？如果没有，有没有别的药物能让它们进入？”

许多研究者指出，如果与其他抗肿瘤药物联用，免疫检验点抑制剂药物的疗效也许会更好，因为死亡癌细胞的碎片或许可帮助免疫系统更好地识别肿瘤。目前，已有多项临床试验正在进行中，以验证免疫检验点抑制剂药物与化疗或放疗等联合使用的疗效。然而，这种联合疗法要想用好，必需要能够把握好一个十分微妙的平衡，即如何选择化疗或放疗的时机和剂量，以使后者杀灭足够多癌细胞的同时，又不足以摧毁必要的免疫系统抗肿瘤活性。

结语

回顾癌症免疫疗法过去一百多年以来的前世今生，我们看到了它初生时的喜悦、成长中的挫折、逆境中不懈的坚持和传承，直到获得新生而大放异彩，然而又不满足于现状而走向新途。我们在此向在这过程中做出巨大贡献的科学家、医生和临床志愿者致以崇高的敬意！我们相信，当自己的成果挽救了生命、为他人带来幸福，而受到普通人的那一份最真挚的感激时，是作为一名科学家最幸福的时刻。

参考资料

《Harnessing the Immune System to Fight Cancer》

来源：源正细胞（微信号：yzcell）