PAPR抑制剂全球研发：竞争激烈，但各有特色_医药

2016

07/12

15:07

小马说药医药

一周前，Tesaro的Niraparib像一枚高能量炸弹，其突破性的III期临床结果轰动了全球整个肿瘤界，Tesaro当天股票暴涨108%，市值也从17.06亿美元飙升至35.48亿美元。

在感叹科技与资本融合后的强大魔力时，我们不禁会问，PARP抑制剂全球研发是个什么情况？

作为医药研发BD人员，本人最近对该靶点全球研发情况做了一些研究，总结出来与大家共享，不当之处还望各位同仁指正。

PARPi全球竞争激烈

根据路透的统计，除已上市的Olaparib及轰动一时的Niraparib外，全球处于活跃状态的药物还有38个。其中注册前1个，III期2个，II期2个，I期的5个，处于临床前的33个。

数据来源：Thomson Reuters Cortellis（截止2016/7/5）

全球处于研发后期及国内的PARP抑制剂

Olaparib:跑的最快但没跑的最好

AstraZeneca（以下简称AZ）的Olaparib可谓是该领域名副其实的First-in-class ,也是目前全球唯一获批的PARP抑制剂。但并没有像前几天Tesaro的Niraparib那么轰动。

该药2014年12月19日获FDA批准，适应症为“用于已接受3种或3种以上化疗的BRCA突变（gBRCA）的晚期卵巢癌的单药治疗”。适应症读起来很绕口，简单地讲，就是用于卵巢癌的四线治疗。

都已经四线了，市场可想而知：2015年Olaparib全年销售额 9400万美金，只能望其前辈Iressa的项背。即便与其“弟弟”Tagrisso相比也逊色不少（2016年第一季度的销售额就达到了5100万美金）。

AZ在Olaparib上其实碰过一次壁。2014年2月，AZ提交了该药用于铂类治疗复发的BRCA突变卵巢癌维持治疗的上市申请。2014年6月，FDA对该药疗效的可靠性提出质疑。最终，FDA肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）以11:2的投票结果反对Olaparib的加速批准。调整上市战略后，AZ拿出了一个比较关键的II期临床数据（NCT01078662）：对于那些已接受三种或更多化疗方案治疗的 BRCA 突变的卵巢癌患者，Olaparib客观缓解率（ORR）为34%；中位缓解持续时间是7.9个月。也就是说，参与临床试验的34%的患者平均有7.9 个月的 ORR。说实话，数据并不是很漂亮，但基于该数据Olaparib成为全球第一个上市的PARP抑制剂。

Olaparib的有效性数据来源：FDA

AZ的“委屈求全”体现了其明确的上市策略：先以四线药物上市，至于适应症，通过后续临床试验逐渐扩展。

后续开展的临床试验也印证了这一点：

除了卵巢癌，AZ针对其他适应症也积极进行了拓展研究。

值得一提的是，AZ早期开发该药的核心目标适应症是三阴乳腺癌，在相关II期临床证明该药在三阴性乳腺癌患者人群中几乎无应答后，才将其研发重心限定在BRCA突变的乳腺癌及其新辅助治疗上。

同时开展如此多的III期临床，也就是这种国际型巨头公司能玩的起。仔细看看这些适应症，都大的很，难怪投资者预计该药2021年全球销售额8.7亿美金。

Niraparib:半道杀出来的黑马

当AZ有条不紊的执行着Olaparib的研发策略时，Niraparib以迅雷不及掩耳的速度火遍全球。

Niraparib最早属于Merck，从2008年9月开始，Merck拿着该化合物先后在卵巢癌、血液肿瘤、恶性淋巴瘤、胶质瘤及黑色素瘤等领域折腾了近4年。在对其失望之后，于2012年5月将该药独家授权给Tesaro。

Tesaro拿到Niraparib后，分别在卵巢癌、乳腺癌、尤因肉瘤等领域开展了进一步研究。2016年4月，Janssen Biotech又从Tesaro手中获得该药前列腺癌的全球开发权利（除日本）。

Niraparib的成功在于，其关键性临床试验（NOVA）是PARP抑制剂领域内III期研究中最为成功的一个：从疗效上看，无论是对于gBRCA突变还是非gBRCA突变，该药都表现了令人鼓舞的效果。这也是Niraparib引爆全球的重要原因。

相较于以II期临床数据获批的Olaparib，该药一旦获批可能就是二线治疗，这一点比AZ幸运多了。

根据Tesaro 2015年第三季度的Operating Results，公司计划于2016年第一季度开展Niraparib用于卵巢癌一线治疗的III期临床，但目前尚未看到相关招募信息。与2013年9月就已经启动卵巢癌一线治疗III期临床试验的Olaparib相比，速度似乎慢了些。

除卵巢癌外，Niraparib还同时开展了乳腺癌（BRAVO）及尤因肉瘤两个领域的临床研究，目前分别处于III期和I期。

其他药物的开发情况

Clovis的Rucaparib是目前除Olaparib外，进展最快的品种。该药最初属于Pfizer。与Merck类似，在经受几次临床失败的打击后，Pfizer于2011年6月将该药独家授权给Clovis。

经过5年的努力，Clovis终于将该药口服制剂推到了Pre-registration阶段。2016年2月，公司计划提交该药用于BRCA突变的晚期卵巢癌的上市申请，预计2016年第二季度完成资料递交。

其关键性临床数据显示，Rucaparib在对铂类敏感的经过三线治疗后的患者人群中有61%的应答率，其中13%完全应答，中位DOR为12.9个月。

Rucaparib与Olaparib都是以四线治疗为突破点，上市策略如出一辙，但其数据较Olaparib更有优势。

此外，Clovis还开发了该药的静脉注射剂，目标适应症为三阴乳腺癌的新辅助治疗，目前处于II期临床。从已公布的结果来看，该药与顺铂联用后对乳腺癌的疗效及安全性与顺铂单用相比几乎没有改善（1年DFS “disease free survival rate” ：82.7% VS 82.5%）。

相较于Olaparib、Rucaparib和Niraparib在卵巢癌上的死磕，AbbVie的Veliparib走了一条与众不同的道路：主攻三阴乳腺癌和NSCLC。

AbbVie于：

2014年1月，启动早期三阴乳腺癌一线辅助用药的III期临床；

2014年6月，启动BRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌III期临床；

2014年3月，启动与化疗药联合用于一线NSCLC治疗的III期临床。

2014年10月，又启动晚期NSCLC一线用药的III期临床。

值得注意的是，所有的PARP抑制剂中，Veliparib在NSCLC这个适应症上走的最快。

Talazoparib据说是“最强效”的PARP抑制剂（体外活性为同类化合物的2-10倍）。2015年8月，Medivation从 BioMarin手里以4.1亿美元预付款加上1.6亿美元里程碑的价格买断了Talazoparib，随后，在原来的基础上继续推进该药在BRCA突变的转移性乳腺癌的III期临床。数据最早将于2017年上半年公布。

国内进展最快的是AZ的Olaparib，2014年9月获批第一个在中国开展的临床试验。截至目前，已经在中国开展了9个临床试验；此外，还有N个3.1类该品种在CDE排着队。

其次是百济神州的BGB-290以及江苏豪森的氟唑帕利，两者均处于I期临床。其中BGB-290的I期临床在澳大利亚完成，2015年1月公布的结果显示，该药耐受性良好，无严重不良反应。

作为国内研发实力超强的上海药物所，在该领域贡献了两个药：希明哌瑞和美呋哌瑞，目前分别处于获批临床和申请临床阶段。

其他处于Discovery的品种，不再一一评述。

结语

新药研发“高投入、高风险、高回报”的三大属性在抗肿瘤新药的开发上体现的淋漓尽致，这也正是肿瘤药研发的迷人之处。

新靶点的开发能够吸引大量的资本、人才及新型公司的参与，这往往也会导致多家竞争的格局。如何准确分析竞争对手，并根据实际情况制定行之有效的研发策略，成为这类药物开发的重中之重。

一个新药的成功上市，需要数以万计的科学家在基础研究、专利布局、CMC开发，PC研究、临床设计，注册申报、生产质量控制等方面的全程努力。从全球整个PARP抑制剂的开发现状来看，国内制药公司还有很长的路要走。

非常期待该靶点新药能够早日在中国上市。

也非常期待越来越多中国的创新型公司崛起，让我们的老百姓用上自己人开发的新药。

医谷链

《今天轰动全球的抗癌新药Niraparib到底是个啥？》