肿瘤I期临床试验的过去、现在和未来

I期临床试验最重要的是每一位受试患者的安全性，尤其在试验新型抗肿瘤治疗方法时，新治疗方法能够带来减缓疾病进展甚至治愈疾病的希望同时，患者也可能处于治疗带来潜在的毒性风险中，安全性问题尤为现实。

近期，Medscape 医学新闻转载了美国H. Lee Moffitt癌症研究所的医生 Amit Mahipal和 Danny Nguyen共同撰写的综述，文章对患者参与I期临床试验的获益与风险进行了探讨，文章同时亦发表在Moffitt 癌症研究所期刊Cancer control的2014年7月期。

保障患者参加临床试验的安全及权益的规定与法规都已经付诸实施。选择预期生存时间足够长的癌症患者参试验来确保数据的获取，这种操作目前仍具一定的挑战性。研究人员验证了新型的预后模型，以帮助医护人员来选择那些有可能从 I 期临床中受益的患者。患者选择参加I期临床试验，也可能产生一些长期的积极影响和消极影响。

对恶性肿瘤经一线治疗后疾病进展的患者而言，现代的 I 期临床试验代表了一种治疗选择。近期的一些靶向性治疗 I 期临床试验确实提高了缓解率，参与试验的患者患病类型各不相同，此前接受多线治疗均失败。尽管患者入选 I 期试验后仍将面临多种风险，以及不同获益，但与过去的细胞毒药物治疗时代相比，在趋于理性的靶向治疗时代，治疗缓解率已有所提高。

临床试验获得的结果有助于回答执业医护专业人员的问题，并为临床实践提供指导。临床试验的严格设计方法直至二十世纪才得以标准化，但几个世纪前的医生们便已经掌握并应用了现代临床试验的一些理念。医学古籍《医典》一书中阐述了用于医学实验的一些指导原则。试验新药疗效的原则在此书中也有叙述，其中便包括了试验药物必须没有任何外源性的偶发质量问题，以及试验必须在人体进行等。这些指导原则的精髓形成药物试验的科学方法。

导致药物开发临床试验在美国受到严格管制的转折点出现在 1937 年，制药商 S.E. Massengill 公司（布里斯托尔，田纳西州）的第一个特效药物磺胺公开上市期间，抗生素磺胺在当时已确认具有抗链球菌所致的喉咙感染活性。然而该公司的磺胺药上市出售给消费者前并未经过动物或人体试验。

当时这种药物以二甘醇悬浮液的剂型销售，二甘醇俗称为防冻液。这款药物迅速广泛地分销至美国各地的零售店，以致于美国食品和药物管理局（FDA）和 S.E. Massengill 公司未能全部召回该产品，因此造成至少 100 人死亡。即便如此，FDA 被授权召回该产品的原因只是因为标签错误（其标签注明为“酏剂”，酏剂系指含有酒精的药品，但本品不含酒精）。

由于这一连串死亡事件的部分缘故，根据联邦食品药品化妆品法案，1938 年 FDA 被赋予新的权力，即要求申办者在药品上市前向 FDA 递交药物安全数据供 FDA 评价，该举措为现代临床试验的框架播下种子。这个框架后来于1948年由英国统计学家Hill进行了修改。Hill实施了首个随机化对照研究，发现链霉素可以治愈肺结核。

1962年发生影响较大的沙利度胺事件。沙利度胺事件后，紧接着颁布的1962 年修订案进一步加强了FDA 对研发新药物的管控，要求制药公司通过临床前实验证明其研究药物可安全地供给患者使用，从而为I期临床试验的形成打下了基础（表1）。

I 期试验的目的

从历史来看，I 期临床试验的聚焦点已明确为获得新药可安全用于人类的最大耐受剂量（MTD），MTD 与剂量限制性毒性（DLTs）相关。 MTD 是用于下一步的临床试验的剂量，它可以是治疗剂量或是可安全使用的最大剂量。在当前的靶向药物时代，最大耐受量常常被生物有效剂量取而代之。由于试验主要目的不针对疗效，故保持患者群体的同质性和获得可测量的肿瘤反应并非必需；尽管许多研究者的研究方案中仍然包含这些因素。

肿瘤学领域在过去 20 年中发展逐渐成熟，一部分原因在于参与肿瘤形成的各种分子通路获得认识。由于分子靶向治疗的出现带来了变革，临床研究人员需要重新思考以最大耐受量化疗组成“周期”的标准给药方案。

实际上，经选择的分子靶向治疗，如酪氨酸激酶抑制剂已不再按“周期”使用（如伊马替尼、依鲁替尼、索拉非尼等），而是每天口服。在这种状况下，治疗目的就变为控制肿瘤而非使肿瘤消退。这样一来，最大耐受剂量不一定等于最大疗效剂量。

以依鲁替尼为例，由于药物的良好耐受性，MTD 没有达到，下一步临床试验的剂量则以Bruton酪氨酸激酶受体完全结合的剂量确定。这种做法产生了一个的新问题，即 I 期试验设计是否仍旧以毒性作为主要研究目的。对特定药物，与其相作用的所谓分子靶点可能也是另一种疗效标志物。

但它可能使运作复杂化，如重复取样或常规血液检验工作。这可能给患者带来更多侵入性的操作，这些操作伴有患者自身的风险或需要更频繁的血液检查，可以预见这样的做法对病例入组将造成负面影响。

研究设计

设计 I 期临床试验的困难，在于如何决定受试药物剂量递增的快慢；剂量递增太迅速可能使患者很快出现毒性，剂量递增过于缓慢则令患者接受亚治疗剂量的治疗期延长。例如，一项对曾在2002至2004 年期间参加细胞毒类药物 I 期临床试验患者的调查结果显示，剂量递增较为激进的方案并未表现缓解率的优势，反而毒性更大。该调查中报告的死亡率为1.1%，超过了I期试验通常可接受的死亡风险的 2 倍。

与传统 3+3 剂量递增方法相比，还处在研发中的设计方法具有创新性，也更有效安全。传统3+3 剂量递增方法在细胞毒药物时代占据主导地位，假定高剂量对应高有效率，但这些剂量也导致较高的毒性发生率。传统3+3设计的另一个主要缺点，是每个剂量的爬坡意味一组患者接受亚治疗剂量水平的治疗。数据显示，1992年至2008年（治疗已获FDA 批准）21个3+3设计的肿瘤药物试验中，爬坡剂量超过了6个的试验超过一半。

尽管3+3型设计占据着主导地位，但也有其他不同的剂量递增设计方法可供参考。表 2 列举了一些剂量递增设计方法的优缺点。新剂量递增设计方法的主要目标，是使接受最有效剂量的患者人数最大化。

“有效”剂量由什么要素组成？这里的定义是，通过测定意向性靶点的抑制作用，这种抑制作用可构成一些障碍，例如组织获得与评价等（例如肿瘤、外周血），以及通过测定能够产生临床缓解率的抑制剂量。在这种情况下，剂量递增的设计与细胞毒药物治疗时代的设计可能有关联。一般来说，毒性仍可作为分子靶向治疗的一个终点指标。

此外，将重点放在临床前的设计和所谓的 0 期试验，后者以证明靶向性疗效作为研究主要目标。0期试验中还可获得药代动力学和药效学的数据。 0 期试验的优点在于，预先获取的数据有助于将新药加速推进到临床试验的其它阶段。

病人选择

I 期临床试验受试者的最大风险是死亡；次要风险包括与受试药物相关的可逆或不可逆不良事件。经验表明，肿瘤科医生一般会为疾病进展的难治性恶性肿瘤患者提供参加 I 期试验的机会，把这当成治疗的最后一招。许多患者都是身体虚弱、出现终末器官功能障碍、预期寿命很短。前期报告显示，I 期试验的患者约有 20％在参加试验的前 90 天死亡。

正因如此，现代的 I 期研究入选标准相当严格，通常剔除约 33% 的筛选患者。根据Seidenfeld等人发表的一项研究的结论， 93％的 I 期试验参加者的身体机能状态（PS）与普通人相当。一般考虑器官功能（例如肌酐、肝酶）、年龄、乳酸脱氢酶（LDH）和其他并发症。

选择预测生存期足够长的 I 期试验患者，以期能获取有意义的安全性数据。为达成这一目标所作的努力下，多项用于帮助选择死亡风险最低患者的评分系统已经成型。例如，Wheler回顾分析确定，血栓栓塞史、出现肝转移以及血小板增多症可预测 I 期试验患者中较短的生存期，每个参数均有可比死亡风险，权重相等。

研究人员再从这些数据中研发出一项风险评分系统，对应了相应风险群体及其 6 个月和 12 个月的生存率。此项研究首次报告了生物学和分子靶向治疗的 I 期试验的受试者生存率。报告显示的中位总生存期（OS）为 9 个月，相比之下，细胞毒药物治疗的中位总生存期（OS）为 5 个月。

Royal Marsden 医院（RMH）研究人员Arkenau等回顾研究了曾入选该机构 I 期试验项目的 212 例病例数据，据此开发了一套预后评分系统（表 3）。研究中将与不良预后相关的 3 个变量分离，分别是：高 LDH（>正常上限）、低白蛋白（<3.5g/dL）以及转移灶多于 2 个。评分为 0?1 的中位 OS 为 74.1 周，评分为 2?3 分的中位 OS 为 24.9 周，包含所有肿瘤类型。

这些数据在同一研究机构开展了前瞻性研究并在随访研究中验证。Arkenau采用 RMH 评分证明，预后评分为 2-3 分的患者中，约 90％在进入 I 期临床试验的前 90 天内死亡。在研究中，评分为 0、1、2 或 3 分对应的中位 OS 分别是未达到、25.7、15.7 和14.1 周。

此评分系统后来经德州大学 MD Anderson 癌症中心（休斯敦）I 期临床机构进一步修订和验证。Wheler等在 RMH 评分系统的基础上加入了消化道肿瘤类型和 ECOG PS 评分（≥1）作为预后不良的的相关因素（表 4）。

使用该预后评分，研究者发现不同风险人群的生存期也不相同，低（0 分）、低 - 中（1 分）、中（2 分）、中 - 高（3 分）、高风险（4－5 分）人群分别为24.0、15.2、8.4、6.2 和 4.1 个月。两种变量（转移灶大于 2 个以及 ECOG PS 评分至少为 1）的相对危险性低于其他变量，这可能是因为严格的入选标准和临床判断。

将参加I期试验作为一种治疗选择

尽管 I 期试验的研究目标主要集中在安全性数据，但大多数癌症患者参与试验时均怀有从试验中得益的希望，医护人员也尝试把参加 I 期试验整合到病患护理方案中。根据过往，医护人员预计 I 期研究可获得的缓解率约为 6％，而药物死亡率为 0.5％。

随着分子靶向性和免疫治疗的问世，人们对疗效的期望值发生了改变。Horstmann等用“癌症治疗评估计划”提供的数据进行了更新，载入 10,402 例 1991 年至2002 年期间的 I 期试验参加患者的数据。总缓解率为 10.6％，部分缓解率和完全缓解率分别为 7.5％和 3.1％。同时报告显示，患者在 I 期试验期间的死亡率为 0.49％（由于研究药物引起的死亡率为 0.21％）。

Italiano对所在研究机构内 2003 年－2006 年间曾开展的 I 期试验进行了回顾研究，发现客观缓解率为 7.2％，疾病稳定率为 41％，无进展生存期为 2.3 个月，中位 OS 为 8.7 个月。 56.6％的受试者在 I 期试验出组后继续寻求不同的治疗，这表明同机构内的医生将 I 期研究合并视为治疗途径的一部分，尤其是对缺乏有效治疗方案和疗效不佳的恶性肿瘤更是如此。

此外，对某些类型的恶性肿瘤（如进展的头颈部癌症），参加 I 期临床试验获得的 PFS 可能与接受 FDA 批准的三线治疗的 PFS 相似。

靶向治疗的获益正逐步扩大，研究发现，细胞毒药物在 I 期试验中的死亡风险为靶向药物的近 4 倍。当 I 期试验药物含有已获 FDA 批准的细胞毒药物时，往往死亡风险和毒性都较新型细胞毒药物为低。

病人权益

在其他线治疗失败后仍有可能控制或降低疾病负担，是患者参加 I 期临床试验的获益。难治性、复发性不可手术和 / 或转移性恶性肿瘤的治疗对患者及家属而言是普遍存在的负担。

大多数患者对自己的 I 期临床试验经历大体满意。患者参加 I 期试验时所遵守的严格程序，包括常规体检、实验室检查、组织活检和影像学检查，有利于缓解患者对其疾病严重程度的担忧，患者对于在实验中获得的有关自身疾病的信息以及在试验中为提供他们的信息普遍感到满意。I 期试验的本质是为获得有详细症状检查的毒性报告，出人意料的是，患者对此持肯定意见。

许多患者在试验中增加了对医生的信任度，患者在得知他们的参与是对未来的患者保健的贡献后通常感到满足。许多人也因为努力尝试控制疾病而充满信心。

患者风险

参加 I 期临床试验将面对已知和未知的风险。主要风险是因受试药物造成死亡或因恶性肿瘤进展及恶性肿瘤相关并发症造成死亡。除了死亡的风险，患者还可能遇到其他风险，包括出现急性毒性如恶心、乏力、腹泻，I 期试验完成后或后期临床研究过程中检测到的滞后毒性。

例如，帕那替尼由于研究结果显示了良好的缓解率而获得了美国 FDA 批准。然而该药在 FDA 批准用于治疗慢性粒细胞白血病急变期或携带 T315I 突变治疗之后，被发现与血栓事件的风险有关。

就患者满意度而言，很多患者完成试验后没有感觉疾病好转。随着生物标志物导向的临床试验的出现，需要在试验中检测肿瘤组织。不可获取下一阶段试验的组织标本已经成为一个问题。此外，很多早期临床试验需要新鲜切片，这也给患者带来风险而对他们没有任何的直接受益。

结论

I 期研究设计最初关注于剂量和安全性；然而试验设计正变得越来越复杂，包括通过用药方案使临床获益最大化的方法，结合了随机试验设计的方法（含 II 期临床试验设计的元素），以及使用更多靶向治疗和生物治疗的方法。在过去的 20年里，靶向治疗在 I 期试验中出现，临床受益已较细胞毒药物时代大为提高，表现为总生存期和毒性方面的改善。

由于对癌症机制了解的进展和细化，越来越多此类治疗方法可在临床中进行测试，也因为更好的药物治疗靶点使针对复发难治恶性肿瘤的治疗方法被纳入临床试验中来。I 期临床试验不应被视为现行治疗无效患者的救命稻草。相反，纳入临床试验应被视为另一种不同的治疗选择。肿瘤学领域将继续积累更多的知识，并能够合理定位于已获得阐明的分子途径。

来源：丁香园sensenmam 佰盛金泽临床试验   作者：余帆