研发的眼里容不得沙子！对“华海”们核查受挫的反思

记得年初华北制药先泰药业欧盟检查失败在网络上引起轩然大波，有的力挺声援，怀疑是阴谋所致，有的失望痛责、恨铁不成钢。等到珠海联邦欧盟检查失败、浙江海正FDA检查失败的消息传来，论坛讨论基本回归了技术层面，GMP在不断向前发展，当年的合规状态不代表现在依然合规，审查的手段和力度在进步，然后数据完整性问题成为欧美检查的热点。双十一期间国家局发布临床试验数据核查相关公告，“华海”们相继受挫，我等了几天，论坛上反而少有人提，好像就这样过去了一样，看来我们对坏消息的接受度已经越来越高了。

目前我国有药企4800多家，积压在CDE的注册申请有两万多件，我们的药品研发注册审评各环节都存在问题，这些问题有复杂的历史背景，这种现状的形成企业、监管部门以及相关机制都有责任。国家局的229号公告将这个行业最真实、最严峻的情况暴露出来，中国最顶级的生产企业、最顶级的CRO企业、最顶级的临床机构牵涉其中，这是中国版的“仿制药丑闻”。

生产企业的研发工作主要集中在CMC阶段，与1989年美国“仿制药丑闻”暴露的问题一样，这一阶段的主要问题一是企业研究不充分不能做出与品牌药质量一致的产品，相应的为了资料符合注册审评要求，在后续分析时使用原研对比原研等方式模拟；二是为了获得理想的稳定性试验数据或赶进度，在短期内完成数年的试验结果。三是为减少放大批次的成本，使用小试规模样品当做中试批量样品进行注册，一如美国某企业在烧杯中制作出据称为申报批量的无菌注射产品。像每年的执业药师考试一样，当作弊者普遍到一定程度，不作弊的人就吃亏了，这是劣币驱逐良币的后果。

尽管并不像恒瑞一样广为人知，本次公告的华海药业实际上代表了国内仿制药的最高水平，华海是中国第一个制剂通过FDA认证的企业，第一个有产品在美国市场占据主导地位的企业，连续5次零483通过FDA检查，预计在2015年将向美国市场出口片剂20亿片。为推进CTD格式施行，2013年CDE发布的恩替卡韦和卡培他滨两个模板就来源于华海药业。尽管本次核查集中在临床数据，对于本次核查中生产企业的责任认定还需要等待国家局的后续通知，可以肯定的是，核查风暴开始于临床但不会止于临床。

CRO公司的研发工作分为两段，一是进行前期CMC研究后转卖给生产企业，二是承接生产企业的临床试验部分。CMC阶段的问题与生产企业一样甚至更为严峻，CRO公司通常规模较小、实力较弱，有的甚至怀着捞一把就走的想法，更容易采取铤而走险的激进策略。而CRO公司对于占据绝对主导地位的临床机构就更加缺乏约束力，作为生产企业与临床机构之间的纽带，作为敢把保证临床试验成功写进合同的能人，CRO公司在“仿制药丑闻”的参与程度要比生产企业更高。本次中枪的广州博济同样代表了国内CRO企业的第一梯队。在今年09月，包括广州博济在内的42家主流CRO企业联合发出“全面加强合同研究组织（CRO）行业规范与自律”的倡议，广州博济董事长王廷春曾表示“对广州博济医药所做的临床试验项目数据的真实性并不担心”，然而现实是残酷的，作为本批核查涉及产品最多的CRO企业（涉及70个申请），一旦在国家局后续的延伸检查中失败，可能会导致崩塌式后果。

临床机构的问题其实并不隐秘，有数据显示在美国BE试验的成功率平均为48%，在中国这一数据可能要翻倍，很难相信制剂技术大幅落后于欧美的中国企业聪明到这种程度。如果说生产企业和CRO公司的责任及处罚还有待国家局进一步通知，本次涉及的临床试验机构就已经是直接立案调查了。从229号公告列举的检查缺陷可见，临床试验资料数据的问题已经到了肆无忌惮、明目张胆的地步。根据2012年的数据，我国只有不到400家临床试验机构承接每年大量获批的临床试验申请，僧多粥少，加之临床试验机构的直接管理部门又是药监局的领导部门，使得临床试验机构成为“领导家的独生子”，可想而知长期的监管不到位加上医院的强势地位能有什么结果。本次涉案的医院包括在中国2014年度最佳医院排行榜排名24的山大齐鲁医院和排名19位的华中科技大学同济医学院附属协和医院，已经是国内最顶尖的医院，这一层级的临床试验机构沦陷引入的更严峻问题在于让人怀疑还有没有出淤泥而不染的医院呢？在已经提交临床数据自查资料的1000多个申请还敢不敢继续申报？国际社会还能否接受在中国进行的国际多中心临床试验结果？

仿制药丑闻将是2007年注册风暴之后医药界的最大挫折，同时也是改革提高的最大契机，如何将核查风暴转变为行业自律、监管深入透明的行动准则，清除劣币驱逐良币的坏氛围，防止核查风暴成为一阵风的运动式治理，考验着监管部门、生产企业及临床机构的智慧。

医谷链

《CFDA首次因弄虚作假撤回药品注册申报，并追究刑责》

来源：蒲公英制药技术论坛