多肽药开发的发展现状与前景

目前超过7000种天然存在的多肽已被确定，并且这些多肽在人体生理学方面发挥着关键角色，包括激素、神经递质、生长因子、离子通道配体，或抗感染作用。

在过去的十年中，多肽已在医药和生物技术领域获得了广泛应用，治疗性多肽的研究目前也正经历一场商业化的复兴。

应用不止于GLP-1

从癌症到糖尿病，又扩展到孤儿药，甚至传染病和炎症领域；有别于传统注射给药的替代给药方式，进一步拓展多肽药空间在治疗性多肽药物中，不乏“重磅炸弹”。比如，雅培用于治疗前列腺癌症的多肽药物醋酸亮丙瑞林，2011年全球销售额超过23亿美元；赛诺菲的来得时（介于多肽药物和小分子生物药之间）2013年销售额达到79亿美元。目前，FDA批准上市的多肽药物超过60只，这一趋势有望显着增长；还有大约140只多肽类药物处于临床试验阶段，超过500只处于临床前研究阶段。

在价值方面，据预测，全球多肽药物市场会从2011年的141亿美元增加至2018年的大约254亿美元。其中，创新型多肽药物市场将从2011年的86亿美元增加至2018年的大约170亿美元。

最近的一个创新型多肽药物的例子是治疗2型糖尿病（T2DM）的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂，最突出的是Victoza（liraglutide，利拉鲁肽），已达到重磅炸弹级销售水平。礼来一周1次皮下注射剂Trulicity（dulaglutide）也于去年在欧美同时获得批准。

目前治疗用途的多肽药物主要针对的疾病领域是代谢性疾病和肿瘤学，前者主要是由于肥胖和2型糖尿病流行病学增长，后者由于死亡率上升需要化疗的更换及癌症支持治疗。在北美地区，肽疗法在糖尿病和肥胖症领域的应用占据着最大的市场份额，预计未来亚洲市场将会迎来高速增长。

此外，多肽药物也已扩展到孤儿药。比如：已经获得FDA批准上市包括GLP-2受体激动剂teduglutide，用于治疗短肠综合征；生长抑素受体激动剂pasireotide，用于治疗库欣综合征。目前的趋势还指向传染病和炎症领域，有几种多肽正在这些疾病领域进行临床试验。

目前，大约75％的肽类药物通过注射剂途径给药。然而，随着技术发展，其他给药形式正日益受到关注，包括口服、鼻内和经皮递送的途径。一个替代给药途径的例子是通过金纳米粒子（Midatech）和PharmFilm舌溶膜剂技术（Monosol Rx）进行经口腔递送，Midasol Therapeutics公司目前正在利用胰岛素糖基化纳米金粒子临床开发经口腔递送系统。另一个例子是ActoGeniX公司的TopAct技术平台，可口服递送多肽使其直接在胃肠道中表达。

替代给药形式也使得多肽治疗剂更多地应用于其它疾病领域。比如炎症，多肽的局部给药可以是高度有效的新治疗方法。另外，肽通常是优良的生物标志物，因此也可用于诊断目的；多肽还被发现可作为疫苗应用。

新型肽技术

多功能肽在代谢领域（特别是GLP-1激动剂）获得大发展；细胞穿透肽技术具有良好的靶向性，但面临生物利用损耗方面的挑战天然存在的多肽中，有一些是代表性极好的治疗剂。在代谢领域，例如肠道，微生物含有丰富的多样化细菌，可识别从蛋白质片段、降解产物或信号分子产生的新肽。我们深信，微生物研究的不断深入，将为代谢性疾病多肽疗法带来丰富的机会。

然而，对于创新多肽药物研发，化学家必须超越传统的肽技术。其中，代表多种药理活性的多功能肽就是该领域的一个新兴技术，如双倍甚至三倍激动作用。这种方法需要基于基因组信息的研究。显而易见的是，敲除动物中，只有一个单一的基因被敲除，往往没有明显的表型。此外，尽管G蛋白耦连受体（GPCR）领域已成功识别几个选择性激动剂和拮抗剂进入临床开发中，然而只有少数的对应配体最终获得药物批准。不过，药物开发提供了生物系统和多靶点方案。另一个方面，多聚药理学方法针对患者群体实施更加个性化治疗也有了可能性。

当前开发中的多功能肽包括抗菌肽候选药物，具有额外的生物学功能，如免疫刺激和伤口愈合。

多功能肽在GLP-1激动剂领域得到了更好地展现。该领域有几个产品已经获得批准上市并且取得了巨大的商业成功，包括Byetta（艾塞那肽）、Bydureon（艾塞那肽长效剂）、Victoza（利拉鲁肽）、Lyxumia（利西拉肽），以及最近的Tanzeum（阿必鲁肽）。纵观临床和临床前的新药研发管线，显而易见的是，几家公司都集中在GLP-1双重甚至三重激动剂开发，用于2型糖尿病和/或肥胖（表1）更加多样化和个性化的治疗。

除了多功能肽，还有一个焦点是改善患者的方便性和依从性，因此，针对较少频率给药，或GLP口服给药的尝试，亦在开展临床开发。

其它具有GLP-1激动作用的肽化合物或分子包括：胰高血糖素（GCG）、葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）、肠促胰酶肽B（CCKB）和胰高血糖素样肽2（GLP-2）。

临床上最晚期的多功能肽是GLP-1-GIP和GLP-1-GCG双重激动剂，其目前正在对超重和糖尿病患者进行临床概念证明研究中。GLP-1-GCG双重激动剂（其中一些由天然双作用肠肽泌酸调节素进行调节）预计将比GLP-1激动剂对超重伴糖尿病患者提供更大的体重减轻作用。另一个例子是GLP-1-CCKB双激动剂，其中，预计CCKB激动作用加GLP-1作用以增强胰腺β细胞的功能，而这又可能最小化或防止2型糖尿病进展。这些创新增加了GLP-1的既定效果，且第二活性可能增加更多的功效，因而适用于个性化医疗解决方案。

最近几年，随着技术方面的发展，膜的渗透性元件植入物已经出现，包括“细胞穿透肽”，如穿膜或转录反式激活物（TAT）序列，使其有可能一定程度上到达肽的细胞内靶点。细胞穿透肽的一个挑战是，通过口服的生物利用肽，通常只有一小部分达到靶点，效力损失很大。另一个重要的方面是细胞穿透肽开发时，还要考虑分子性质是否类似于那些小分子，包括低特异性，由于分布容积的增加可能会引起更大的安全隐患。

值得一提的是，多肽与小分子、寡核糖核苷酸或抗体形成共轭物作为全新的手段，开发创新型多肽治疗药物，具有改善功效和安全性作用。例如，在肿瘤学领域，这种方法已经获得了业内的兴趣，超过20只多肽偶联物在临床试验中。

结语

近年来，多肽作为治疗药物已越来越受到关注。超过60只多肽药物已经获得批准上市，并使患者受益，同时还有几百个新的治疗肽处于临床前和临床开发中。这是多肽药物开发成功的关键保障。

多肽药物未来的发展，将继续建立在天然肽的优势上，与传统设计合理应用，改善其弱点，如化学和物理性能。新型肽技术，包括多功能肽、细胞穿透肽和多肽药物共轭物，将有助于扩大肽的适用性治疗。考虑到所有上述因素，我们深信，肽作为未来治疗疗法，在未得到满足的医疗需求方面拥有巨大的潜力。

来源：医药经济报   作者：翻译：李勇