业界期待！5只自主研发生物药新品亮点与竞争态势分析

在誉为“永远朝阳产业”的医药行业中，生物药无疑备受瞩目。世界上第一个生物药重组胰岛素上市于1982年，此后开始了一个生物药的新时代。

根据IMS的相关统计，全球生物药的销售额近十年翻了7倍。2014年，全球生物药市场已经达到了1610亿美元，全球药物销售排名前十位中有6个为生物药。据EvaluatePharma预测，全球生物药品市场未来继续保持快速增长，2014-2020年的年复合增长率约10.1%，预计2020年全球生物药市场有望突破2870亿美元。由于技术、市场、医疗体系方面的优势，美国目前占据了全球生物药市场50%的份额。

中国一直很重视生物药的研发。近30年经济的蓬勃发展，为生物药产业奠定了良好的基础，从1995年干扰素的上市，到后期白介素、胰岛素、EPO，再到2006年的益赛普、2008年健尼哌等，我国涌现了一批重大的生物药科研和产业化成果。

根据医药产业经济运行库的统计数据，2014年我国药品的年销量已经达到2750亿元，其中生物药的销售量占处方药市场份额的比例大约在5%，与欧美国家相比仍有较大的差距。但是，随着我国药品标准的提高，生物药的安全性和有效性逐步被医生和患者认可，临床上生物药的使用率正在明显提高。

近年来，国内制药企业逐步重视生物药的研发和产业化，由此诞生了一批有实力的生物药企业，如中信国健、康弘生物、百泰生物、长春金赛等。以生物药中销售额最大的单抗药物为例，目前我国共有19个单抗类产品上市，其中进口产品11个，国内产品已经达到8个。随着技术水平不断提高，国家法规逐步完善，相关指导文件的出台，国产生物药产业的发展迎来了新的发展机遇。

在此，我们汇总和点评一下2015年即将或已经获得批准的国内自主研发生物药（按业界关注度顺序），以飨读者。

1、安佰诺

（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）

开发方：海正药业

适应症：类风湿关节炎

进度：7月收到GMP证书

亮点：“重磅炸弹”依那西普的生物类似物，海正辉瑞负责营销

同类产品：益赛普（中信国健）、强克（上海赛金）、恩利（辉瑞）

海正药业7月正式发布公告，公司“注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白”（注册商标名：安佰诺）收到GMP证书。

安佰诺为海正药业自主研发的第一个大分子药物，是依那西普（etanercept）的生物类似物（biosimilar），即重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，是Ⅱ型肿瘤坏死因子受体P5的细胞外部分和人IgG1的Fc段基因工程融合的蛋白二聚体。依那西普是全球首个用于治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的可溶性肿瘤坏死因子拮抗剂，通过中和肿瘤坏死因子体内生物学活性而发挥治疗作用，目前获批的规格为12.5mg/瓶和25mg/瓶，适应症为“中度至重度活动性类风湿关节炎”、“活动性强直性脊柱炎”和“18岁及18岁以上成人中度及重度斑块状银屑病”。

目前国内上市的同类药物有中信国健的益赛普（2005年获批）、上海赛金的强克（2011年获批）以及辉瑞的恩利。其中，恩利（依那西普）2013年全球销售额为87.76亿美元，是当之无愧的“重磅炸弹”。益赛普作为第一个在中国上市的TNFα-Fc融合蛋白，抓住了中国市场的好时机，已上市10年，目前年销售额已接近10亿元。

据推测，2012年成立的海正辉瑞将负责安佰诺的营销工作。就在不久前，海正辉瑞白骅董事长宣布，蒋世东先生将于7月1日起被聘任为海正辉瑞制药有限公司的CEO。蒋世东于1989年开始在辉瑞连续工作了22年的时间，具有丰富的营销和管理经验。业界对安百诺的市场表现充满期待。

资料显示，自2004年起，海正陆续投入近10亿元用于生物药平台建设和研发。安佰诺早在2011年就完成了Ⅲ期临床试验，并在2013年7月申报生产。2014年4月，海正药业递交了补充资料，并在2014年9月同时进入产品注册现场检查和生产车间GMP认证。2015年7月获批，意味着海正最终成功实现了向生物药研发和产业化的转型。根据公开报道，目前海在研生物药有十几个，其中CD20单抗已经拿到国家的临床批件，该药是罗氏制药单克隆抗体重磅产品“利妥昔单抗”（Rituxan）的仿制药，主要治疗淋巴瘤和类风湿性关节炎。Rituxan是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的单克隆抗体，目前国内有3家企业获得临床批件。

2、sIPV疫苗

（Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗）

开发方：中国医科院医学生物所

进度：6月底举行上市仪式

亮点：全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗

竞争对手：天坛、科兴、民海亦在研发灭活疫苗，未来比拼速度、价格和资源

脊髓灰质炎病毒是一种体积小（22～30nm）、单链RNA基因组、缺少外膜的肠道病毒。按免疫性可分为3种血清型，其中Ⅰ型最容易导致瘫痪，也最容易引起流行。为了彻底消灭脊髓灰质炎，经过20多年三代科学家的科技攻关和2千例临床试验，中国医科院医学生物所终于研制成功了全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗，并于2015年6月30日举行了上市仪式。

该疫苗是我国拥有完全自主产权的“中国创造”新疫苗。相比国外进口的注射用脊髓灰质炎灭活疫苗，该产品生产安全系数提高，生产成本更加低廉，尤其适合在发展中国家生产和使用，将为在我国乃至全球范围内彻底消灭脊髓灰质炎做出重大贡献。该疫苗的年产量能够达到每年1500万～2000万剂量，可满足全国新生儿一剂接种需求。二期生产线预计将于2016年底建成，产能为每年6000万剂量，投产后将可满足全国新生儿全程接种的需求。

医学生物所与sIPV拥有较长的历史。1958年，医学生物学研究所为控制我国脊灰的流行而创建；1962年，中国第一粒脊髓灰质炎减毒活疫苗糖丸在这里诞生；1984年，中国第一剂液体剂脊灰减毒活疫苗从这里走向全国。如今，全球首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗亦从这里诞生，毫无疑问，这是值得骄傲的成果，也代表着我国疫苗领域产业化水平上了一个新台阶。

在Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗诞生之前，市面上仅有法国赛诺菲巴斯德公司的Salk株灭活疫苗在我国获批上市（2009年），作为二类疫苗使用，但数量有限价格也昂贵。目前国内天坛、科兴、民海3家公司亦在研发灭活疫苗，其中天坛生物的sIPV已经进入临床试验。可以想象，未来的脊灰疫苗市场或许将是速度、价格和资源的竞争。

3、重组促卵泡激素

适应症：不孕症

开发方：长春高新（金赛药业）

进度：生产现场检查与GMP认证合并检查已审核通过，进入公示期

亮点：首个国产重组产品，上市后可以迅速实现进口替代

据WHO评估，全球每7对夫妇中约有1对存在生殖障碍，不孕不育症影响全球大约10%～15%的人口。最新调查数据显示，我国不孕症者占已婚夫妇人数的10%，比1984年的4.8%增加一倍多，发病率呈上升趋势和年轻化趋势。不孕症的发生率约占生育年龄妇女的15%～20%。

促卵泡激素（Follicle-stimulating hormone，FSH），亦称卵泡刺激素，是一种由脑垂体合成并分泌的激素，属于糖基化蛋白质激素，因最早发现其对女性卵泡成熟的刺激作用而得名。促卵泡激素临床主要用于不孕症治疗：一是不排卵（包括多囊卵巢综合征）；二是辅助生殖技术超促排卵，如试管婴儿等。

目前，长春高新（000661.SZ）子公司金赛药业重磅生物制品注射用重组人促卵泡激素生产现场检查与GMP认证合并检查已审核通过，进入公示期。通过GMP认证意味着产品可安排生产上市。

重组人卵泡激素具有极大的社会意义和经济价值。目前国外基本为重组促卵泡激素，国内重组促卵泡激素约占60%，全部为进口产品，尿提取的促卵泡素由于价格优势在国内有一定的竞争力，生产企业包括丽珠制药等。近几年丽珠集团的市场占有率不断提升，2013年在国内样本医院的市场份额为19.14%，2014Q1上升到21.62%。

金赛药业的促卵泡激素是首个国产重组产品，安全性和疗效都较好，预计上市后可以迅速实现进口替代。该品种为长春高新重磅储备新药。公开资料显示，金赛药业于2006年10月申报该药品临床批件，2008年获批临床。2010年7月公司申报生产批件，期间被两次通知发补，审批进程颇为坎坷。去年8月，该产品同时进入药品注册现场检查和产品生产车间新版GMP认证。

4、铭复乐

（组织型纤溶酶原激活剂）

适应症：急性心肌梗死的溶栓治疗

进度：1月获批上市

开发方：广东铭康生物

亮点：为TNK-tPA，目前唯一可单次静脉推注的溶栓药

组织型纤溶酶原激活剂（Tissue plasminogen activator，tPA）是纤溶酶原激活剂的一种，主要由血管内皮细胞合成和释放，是一种丝氨酸蛋白酶，主要存在于哺乳动物血浆中。tPA高效特异地与血栓中的纤维蛋白结合，所产生的tPA-纤维蛋白复合物能快速高效地激活血凝块中的纤溶酶原，产生纤溶酶，使纤维蛋白降解成可溶性产物，达到血栓溶解且栓塞的血管重新畅通的目的。tPA于1987年由美国FDA批准作为治疗急性心肌梗塞的基因工程药物投放市场，1990年FDA批准其用于治疗急性肺栓塞。1996年，再被批准用于急性缺血性脑卒中，tPA是目前治疗卒中的唯一急救药物。

TNK-tPA（TNKase）则从tPA的结构入手，以构效关系为原则，利用DNA重组及蛋白质工程技术构建了一系列tPA变异体，在延长其体内半衰期、增加与纤维蛋白的结合亲和力及提高对纤溶酶原的催化活性等方面均有较大改善，较之天然tPA有更广阔的应用前景。由于TNK-tPA是迄今为止最安全有效且使用最方便的溶栓药，而具有广阔的应用前景，因而成为各国制药企业争相研发的热点。

2015年1月14日，广东铭康生物自主研发的国内首个可单次给药的溶血栓生物新药铭复乐获得CFDA批准上市，用于急性心肌梗死的溶栓治疗。据了解，铭复乐是采用基因重组技术，利用动物细胞无血清大规模连续灌流培养工艺生产的蛋白质药物，技术难度高、资金投入大、时间长、风险大，从研发到生产历时15年，投资数亿元。

就生产工艺而言，采用的无血清连续灌流培养技术较常用的分批补料培养具有一定的优势。灌注培养的主要优点是连续灌注的培养基可以提供充分的营养成分，并可带走代谢产物，同时细胞保留在反应器系统中，可以达到很高的细胞密度，产品质量和表达量会得到明显提高。铭复乐与现有溶栓药相比，具备溶通率高、安全性好的显着优势，临床试验证实血栓溶通率高达83%，使用剂量更低（16mg），不足西方人用量（50mg）的三分之一，更适合国人使用，也是目前唯一可单次静脉推注的溶栓药，更适合于急救。

目前，铭复康正在拓展新的适应症，据研发负责人介绍，脑梗塞、肺栓塞的适应症已经完成临床前动物实验，预计2015年申报临床。

5、谊生泰

（重组人胰高血糖素类多肽-1）

适应症：糖尿病

开发方：上海仁会生物

进度：5月收到《药品注册申请受理通知书》

亮点：全球首个全人源结构的GLP-1类药物，中国首个进入生产注册阶段的GLP-1类药物

全球糖尿病患者达3.5亿人，是导致失明、截肢和肾衰竭的主要原因之一。WHO预测，到2030年糖尿病将成为第七大死因。其中，2型糖尿病占比90%，主要病因为肥胖和缺乏锻炼，与此相关的是肥胖人群比例大幅增加。

据IMS数据库统计，2013年达到464亿美元，增长9.3%。2014年全球糖尿病市场规模近550亿美元，增长18.4%；到2020年中国糖尿病药物治疗市场规模将达到511亿元。其中，非胰岛素类药物市场规模将达到300亿人民币，并保持年复合增长率为14.6%的销售额增速；GLP-1（人胰高血糖素类多肽-1）类药物全球年复合增长率则超过30%。

糖尿病药物研究中，GLP-1受体激动剂占据着越来越重要的地位。人胰高血糖素样肽-1主要是由远端回肠、结肠和直肠的L细胞分泌的一种31肽的多肽激素，分子量约为3.355KD。GLP-l受体激动剂主要有胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、促胰岛素分泌肽（Exendin-4）、人GLP-1类似物利拉鲁肽（Liraglutide）等，GLP-1受体激动剂的生物学功能主要是特异性地与胰岛细胞的GLP-1受体相互作用，引起相应的信号通路改变，诱导胰岛素的分泌，发挥葡萄糖浓度依赖性的降糖作用。人胰高血糖素样肽-1的促胰岛素分泌作用依赖于葡萄糖的浓度，用其治疗糖尿病不会发生低血糖，显示其在糖尿病尤其是2型糖尿病治疗方面，具有良好的应用前景。

国外人胰高血糖素样肽-1的制备多采用化学合成，而化学合成技术难度大、合成成本高，对中国患者而言，负担过重。因此，采用基因工程和生物技术的方法，在体外表达高活性的GLP-1具有极大的市场前景和经济社会价值，也成为国内外机构的研发热点。

2015年5月，上海仁会生物发布公告称已收到上海药监局下发的《药品注册申请受理通知书》，意味着公司贝那鲁肽注射液（重组人胰高血糖素类多肽-1）的注册申请获得受理。

重组人胰高血糖素类多肽-1（英文简称rhGLP-1，商品名“谊生泰”）是国家一类治疗用生物制品。“谊生泰”是中国首个进入生产注册阶段的GLP-1类药物，且为全球首个全人源结构的GLP-1类药物。仁会生物公司表示，该药品对2型糖尿病患者最为明显的治疗作用是在不易发生低血糖风险的情况下有效降低患者血糖水平，并且明显降低体重指标，改善血脂水平。与进口的同类药物相比，由于其人源性特点，长期使用产生抗体的风险更小。

产业化方面，根据浦东政府官方网站公开的消息，重组人胰高血糖素类多肽-1（7-36）注射液研发及产业化项目（沪浦发改张备〔2015〕48号）研发方面涉及：谊生泰水针剂上市前临床试验、重组人胰高血糖素类多肽-1（7-36）原液生产工艺放大研究、谊生泰水针剂质量研究、谊生泰水针剂上市后临床研究；建设方面则新建一个年产12公斤目标肽的原液生产车间，原笔式水针制剂车间产能升级为年产240万支注射液。

来源：医药经济报   作者：冯见