《Cancer Cell》：骨髓增生综合征（MDS）的潜在治疗靶点

近日发表在肿瘤细胞杂志《Cancer Cell》上的一项研究阐明关于端粒酶的最新发现，揭示骨髓增生综合征（MDS）的潜在治疗靶点，这为科学家提供新思路来开发针对MDS的创新药，治疗甚至是预防MDS或将成为可能。

MDS:骨髓增生异常综合征 (旧称白血病前期；英文全称：myelodysplastic syndromes)，是一组起源于造血干细胞祖细胞的获得性克隆性疾病，是由于骨髓性的造血芽细胞的无效性增生（或不典型增生）所导致的血液病。MDS是最常见的老年血液疾病之一，90%患者的年龄超过60岁。在大多数情况下，这种疾病最终会导致患者发展成由于骨髓的造血功能衰竭所引起的血细胞减少症，患者通常会出现严重的贫血，需要频繁输血。大约三分之一MDS患者，经过几个月到几年的时间，疾病就可以发展成为急性骨髓性白血病。MDS治疗主要解决骨髓衰竭及并发症与AML转化两大问题。

端粒处在染色体末端，外形与功能和鞋带的塑料尖端相似。端粒可以防止染色体磨损，进而避免基因大量损伤。端粒通常被认为与细胞分裂及细胞寿命相关，不过，来自德克萨斯大学医学院安德鲁森癌症研究中心的科学家们发现：端粒退化与骨髓增生异常综合征也有直接联系。端粒退化有时能导致MDS，且通常认为与年龄、性别（大多患者为男性）、吸烟、癌症放疗或化疗有关，有些患者还具有家族史。白血病科助理教授SimonaColla博士称，MDS与个体衰老、治疗导致的DNA损伤和/或端粒缩短有关，但尚不清楚端粒受损是否可以直接导致MDS。他们的研究为端粒缺失导致的DNA损伤与MDS的发病关系提供了遗传学证据。

研究人员发现，在老鼠和人类细胞中，端粒异常引起的DNA损伤会导致SRSF2基因表达被抑制。已知SRSF2是RNA剪接基因，在一些细胞变化过程中扮演重要角色。SRSF2基因表达下调影响骨髓球共同源祖细胞CMPs(common myeloid progenitors)的分化或完全成熟过程。他们通过转录组测试分析，在端粒异常的骨髓球共同源祖细胞CMP中鉴定出与基因组稳定性、DNA修复、染色质重组装和组蛋白修饰等MDS病理过程相关的异常剪接转录物。类似的异常剪接转录物在老鼠SRSF2缺陷型CMP细胞以及来自CD34+慢性骨髓单核细胞性白血病患者的SRSF2突变细胞中均有发现，且含量丰富。本研究亮点如下图：

本研究为端粒生物学、RNA剪接异常以及CMP分化建立了紧密关联模型。研究结果提示一种颇具希望的MDS预防和/或治疗的策略——缓解SRSF2基因损伤。本文通讯作者，安德鲁森癌症中心负责人，肿瘤生物学教授DiPinho博士称，他们的研究与长期观察到的MDS不良预后与端粒缩短、DNA损伤水平上升的强烈相关性是一致的。Colla说：“（对端粒与MDS的）进一步认识，为预防和治疗这一不治之症提供了一种特异性高风险生物标志物。”

文献
SimonaColla, Derrick Sek Tong Ong, YaminiOgoti, MatteoMarchesini, Nipun A. Mistry, Karen Clise-Dwyer, Sonny A. Ang, Paola Storti, Andrea Viale, Nicola Giuliani, Kathryn Ruisaard, Irene Ganan Gomez, Christopher A. Bristow, Marcos Estecio, David C. Weksberg, Yan Wing Ho, Baoli Hu, Giannicola Genovese, PiergiorgioPettazzoni, Asha S. Multani, Shan Jiang, SujunHua, Michael C. Ryan, Alessandro Carugo, Luigi Nezi, Yue Wei, Hui Yang, Marianna D’Anca, Li Zhang, Sarah Gaddis, Ting Gong, James W. Horner, Timothy P. Heffernan, Philip Jones, Laurence J.N. Cooper, Han Liang, HagopKantarjian, Y. Alan Wang, Lynda Chin, Carlos Bueso-Ramos, Guillermo Garcia-Manero, Ronald A. DePinho. Telomere Dysfunction Drives Aberrant Hematopoietic Differentiation and Myelodysplastic Syndrome. Cancer Cell, 2015; 27 (5): 644 DOI: 10.1016/j.ccell.2015.04.007

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来源：医药地理