诺华乐了：重磅单抗Cosentyx拿下欧美2大主要市场 LCZ-696将成为数十亿元重磅炸弹的抗心衰药物

2015年开年，瑞士制药巨头诺华（Novartis）便迎来了开门红，业界备受期待的重磅单抗药物Cosentyx（secukinumab）几乎同一时间拿下欧美2大主要市场。就在2天前，Cosentyx拿到欧盟批文，而近日，该药又拿下了FDA批文，这也标志着诺华在该领域已超越其他对手一大步。。

Cosentyx是全球首个白细胞介素17（IL-17）单克隆抗体，获欧盟和FDA批准用于中度至重度斑块型银屑病（plaque psoriasis）成人患者的治疗。该药的获批，标志着银屑病临床治疗的重大里程碑。在III期临床项目中，Cosentyx相对于安慰剂显着改善了皮肤症状，同时疗效优于另外2种重磅药物：强生的Stelara和安进的Enbrel。

当前，银屑病市场由TNF阻断剂（抗肿瘤坏死因子单抗）统治，包括最畅销的Enbrel（恩利，2013年销售额83美元）和Humira（修美乐，2013年全球销售额106亿美元）。然而有高达40%的患者对TNF阻断剂治疗不足或无反应；另据美国银屑病基金会（National Psoriasis Foundation）调查，有高达52%的患者表示对自身疾病管理不满意。因此，诺华认为，IL-17抑制剂有能力打破TNF抑制剂的统治地位。而在临床试验中，Cosentyx能够击败重磅药物Stelara（2013年销15亿美元）和Enbrel，这为Cosentyx提供了一个相当大的市场机会。

当下，诺华正在积极推进Cosentyx的其他临床项目，不断扩大该药的潜在适应症，其中银屑病关节炎项目已处于III期，强直性脊柱炎和类风湿性关节炎计划在今年提交申请。如果一切顺利，业界认为，到2020年，Cosentyx的年销售额将突破10亿美元。

不过，尽管诺华Cosentyx是上市的首个IL-17阻断剂，但分析师预计，该市场将很快迎来其他竞争产品，紧跟其后的是安进和阿斯利康开发的类似药物brodalumab，该药在银屑病和银屑病关节炎III期临床中均创下了骄人的成绩。此外，礼来的IL-17阻断剂ixekizumab和默沙东的MK-3222及强生（JNJ）的IL-23阻断剂guselkumab也已进入III期临床开发。

诺华的另一劲敌：重磅口服银屑病药物Otezla

另一方面，生物技术巨头新基（Celgene）重磅银屑病口服药物Otezla近日获得欧盟批准，该药是过去20年中获批的首个银屑病口服药物，在相关临床试验中，Otezla已被证明能够使患者病情取得具有临床意义的显着持久改善，该药将为广泛的银屑病患者群体提供了一种有价值的治疗选择，包括以前使用过生物制剂或常规系统性药物治疗的患者群体。（相关阅读：生物技术巨头新基（Celgene）重磅银屑病口服药物Otezla拿下欧洲市场）业界认为，尽管面临着注射型药物肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的竞争，尤其是全球最畅销的药物Humira（修美乐，2013年销售额106亿美元）和Entrel（恩利，2013年销售额83亿美元），但Otezla临床用药不需要常规的实验室监测，而且该药是一种口服药物，相比市售注射药物，Otezla具有巨大优势，该药将为患者和医生提供一种重要的治疗选择。业界预期，Otezla的销售峰值将突破20亿美元。

诺华真是喜事连连呀。

最近诺华的抗心衰新药LCZ-696（valsartan + sacubitril）也公布了令人振奋的临床研究结果，并预计其会成为数十亿美元的重磅炸弹。与临床广泛应用、改善生存的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）依那普利（enalapril）相比，LCZ-696不仅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一，还降低了症状恶化、额外治疗和急诊治疗等发生率。LCZ-696一旦获批，就可能成为抗心衰治疗的首选药物，一些分析师预测其金额将高达100亿美元。

心力衰竭和LCZ-696开发

心力衰竭是一种令人衰弱的致命性疾病，它使心脏不能泵出足够的血液供应全身，由此引发呼吸困难、疲劳等一系列症状，显着影响患者的生活质量。仅在美国，就有超过500万患者，预计到2030年，发病率增长50%，发病人数超过800万人。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem， RAAS）是射血分数降低心衰（HFrEF）患者的有效治疗靶点，该类患者心肌不能有效收缩。尽管使用RASS阻断剂，如ACEI、ARB和β阻滞剂能够改善生存，但是仍有50%的患者在确诊后5年内死亡。对于射血分数保留心衰（HFpEF）患者来说，目前还没有降低发病率和死亡率的治疗方法。因此，新的心衰治疗方法能够满足临床未满足的需求。全球每年因为心衰损失的费用超过1000亿美元，其中60-70%都用于住院治疗。

RAAS阻断是治疗心衰的一种方法，增强利钠肽系统（natriuretic peptide system，NPs）是另一种良策，二者均为心衰的治疗策略。LCZ-696是第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂。脑啡肽酶抑制剂sacubitril阻断利尿钠肽的降解从使心衰患者的心血管和肾功能受益，同时缬沙坦（valsartan）靶向血管紧张素受体。

LCZ-696对生存率和其他的影响

2014年11月，LCZ-696最新Ш期研究——PARADI ARADI GM-HF研究公布。该研究纳入8000多例HFrEF患者，对比了LCZ-696和ACEI依那普利两个治疗方案。研究于2014年3月初停止，结果显示，针对院外治疗患者，LCZ-696组比依那普利组生存期更长。2014年8月，该研究的最新数据显示，LCZ-696表现出令人振奋的结果。与依那普利相比，LCZ-696使猝死率降低了20%，心衰住院风险降低了21%，全因死亡率降低了16%。同时，还使重症监护治疗的需求降低了16%，使因急症恶化而必须急诊治疗的需求降低了30%。

当入院治疗时，LCZ-696组和依那普利组患者住院时间一样，但是LCZ-696组需要重症监护的时间缩短了18%，同时需要静脉注射药物帮助其心脏泵血的需求减少了31%。根据疾病的严重程度和恢复程度，医生和患者对LCZ-696的评价都比依那普利好；同时，与依那普利相比，LCZ-696能够使与心脏负荷和心脏损伤相关的心脏生物标志物水平始终较低。以上结果表明，LCZ-696有望改善HFrEF患者的疾病进程。

LCZ-696接下来的计划

诺华公司计划将于2014年底和2015年初分别向美国和欧盟提交注册申请，并期望在2015年底获得FDA的决策。根据Thomson Reuters for Competitive Intelligence，分析师预测LCZ-696可能在2015年获批上市，同年销售金额预计为1.10亿美元，2019年有望达到34.29亿美元。

但是，以上预测还只是基于PARADIGM-HF研究中HFrEF适应症的预测，诺华已于近期开始启动PARAGON –HF中HFpEF适应症的研究。HFpEF适应症预计将于2018年初提交，因为该患者人群尚无有效治疗方法，所以如果试验数据乐观，预测销售金额仍会增加。此外，诺华公司正在亚洲开发高血压适应症，并计划于2014年在日本申请。

LCZ-696面临的挑战

LCZ-696是否能够临床广泛应用？价格是决定因素之一，因为它要取代已有的、价格便宜的仿制药。在PARADIGM-HF研究中，对照药物是依那普利，该药的月治疗费用仅为4美元。相比之下，LCZ-696预期日治疗费用为7-8美元，月治疗费用将大于200美元。随着医保控费的压力逐渐加大，支付方可能会拒绝为LCZ-696买单。但另一方面，LCZ-696有机会显着降低经治患者的治疗费用，通过更少的住院治疗、急诊救助以及重症监护治疗。

心血管市场也有新药正在进展，比如PCSK 9抑制剂evolocumab和alirocumab，它们在降低“坏的”LDL-c方面喜人的疗效使之被誉为降胆固醇药物的重磅炸弹。尽管PCSK 9抑制剂的适应症并不是治疗心衰，但它们的靶标是心衰的内在原因——导致冠状动脉疾病的胆固醇沉积。因此，它们与LCZ-696存在竞争关系。

还需要考虑的一个问题是安全性。基于同时抑制脑啡肽酶和ACE双重作用机制，百时美施贵宝曾开发过omapatrilat。尽管omapatrilat被证实能够改善发病率和死亡率，但是它因严重增加血管性水肿的风险而导致退市。截至目前，LCZ-696的耐受性良好，与依那普利相比，未增加严重血管性水肿。LCZ-696组出现较频繁的低血压发作，但未导致比依那普利组更多的停药。

小结

HF（心衰）包括HFrEF和HFpEF，是一个巨大的、临床治疗需求未满足的治疗领域，LCZ-696将是一个值得关注的新药。正如诺华制药相关负责人David Epstein所说，对于心衰患者，该药能够“降低或延缓心脏功能的下降，有望改变患者的疾病进展”。LCZ-696在最重要的心血管数据——心血管死亡率方面有不俗表现；同时，与标准治疗相比，它不仅使死亡率降低五分之一，还在其他方面有显着改善，比如住院治疗。尽管未来价格仍有争议，但它仍有可能对卫生服务系统产生显着的经济影响。随着这个可能成为数十亿美元重磅炸弹药物HFrEF适应症的预期申请，HFpEF适应症的申请也即将进行。David Epstein指出，诺华正在期盼“这个公司有史以来最振奋人心的新药上市”。虽然还有待监管机构和保险公司的建议，但是LCZ-696看起来的确前景乐观。

来源：生物谷