漫谈移动医疗智能硬件：无创血糖仪

前言：

很多公司都曾声称首先发布了无创血糖仪，若果真如此，对于现行“血糖仪免费、靠试纸赚钱”的模式将是催毁性打击，但厂商为何没反应呢？敬请关注Dr.2“移动医疗智能硬件”系列调研报告。

8月8日，U糖高调开会，宣称自己第一次发布了无创血糖仪，引起了不少的关注。当然，国内外好多公司都曾经在无创血糖仪领域宣传过自己是首发，那么我们就从这一细分领域开始研究一下吧。

目前中国的血糖仪市场大约为25亿-40亿元人民币之间。市场份额的格局为：外资两大巨头强生和罗氏公司占据着市场份额头两名的明显优势，合计份额超过60%。而仅在中国境内销售的，就有超过30家不同的品牌，其中三诺、怡成等都是国内厂商中的大牌，鱼跃医疗也想凭借高性价比和渠道优势开始发力。目前该行业的盈利模式是：血糖仪几乎成本定价，以试纸赚钱。以三诺生物为例，该公司2013年报显示，报告期内实现主营业务收入4.48亿元，其中血糖测试仪收入为9710.13万元，血糖检测试纸收入3.5亿元。平均销售毛利率65%左右，而这主要来源于试纸。我们从以上数据可以分析出血糖仪市场有以下几个特点：

1.清晰，已知的客户群体

2.高性能、低价格的客户需求

3.充分竞争的市场格局，试纸才是核心！

4.外资还有品牌优势，但是国产替代崛起，国内大品牌的市场份额快速提升。

根据以上的血糖仪行业情报分析，大家发现了什么问题没有？对，如果无创血糖仪真的马上就来临，那么将摧毁一大块现有的血糖仪市场，因为他们都是有创检测，靠的是试纸赚钱，而无创检查是不需要用试纸的，釜底抽薪式的替代啊！可是为什么这些厂商并没有如热锅上的蚂蚁一样坐立不安，而是几乎没有什么反应呢？这里Dr.2将不得不介绍一些比较学术的内容，简要综述给大伙，试图说明一下此路的艰辛。

早在半个世纪前，科学家就开始对这一问题进行了持续研究，传统的血糖无损检测方法主要包括：

1、与微渗透技术相结合的无损检测方法

2、生物传感器（电化学传感器和光学传感器）方法

3、谱学光谱法：如Fourier变换近红外（FT-NIR）光谱和Fourier变换中红外（FT-IR）光谱。

1、测定血液代替物及与微渗透技术相结合的方法

常见的方法有测血液代替物（唾液、汗、尿液）中的葡萄糖浓度，但有部分研究表明：所测得的葡萄糖浓度与血糖浓度无明显相关性。而另一种方法是通过皮肤轻度腐蚀，去除表皮障碍，加负压连续抽取的方法，测组织间隙液的糖浓度，进而通过算法反向推定血糖浓度。不过这仍是一种轻微有损的检测方法，利用与体外测量相结合的微渗透技术，所测葡萄糖浓度与血糖浓度相关性确实比较好，但检测过程中操作技术要求高，测量复杂，不适用于普通临床使用。

2、生物传感器

20世纪60年代，酶电极作为电化学传感器，首次被提出来应用于此，而这是血糖无损检测的最早报道，后来又出现了光学传感器，经过几十年的研究，生物传感器已成为一个相对成熟和研究比较充分的领域，而且符合临床的迫切需要。

2.1 电化学传感器

电化学传感器分为两类：体外传感器 （皮肤表面的传感器） 和可植入皮下的传感器，其工作原理为：测量与被分析物质浓度成比例变化的物理量。不过电化学传感器只能在有限的范围内使用，还没能真正应用于临床。

2.2 光学传感器

分为光-光传感器、光-热传感器和光-声传感器。光-光传感器主要组成部件为探头，包括光源光纤（输出半导体激光）和光监测光纤（将光信号导入光电二极管）。其工作原理分为光吸收、光反射和光散射3种。但传感器测量值一般小于静脉血血糖值，且光源的高能量辐射可能导致分子水平的细胞受损。所以光学传感器的方法也没有用于临床。

3、谱学的方法

这是一种公认的进行液体中溶质定量测定的方法。通过口服一定量的13C标记葡萄糖，在外加磁场下测其声共振或磁共振谱，可给出一些预测。但仪器设备复杂，占用的计算机容量巨大，近年一些研究小组利用Fourier变换Raman光谱进行了血糖无损检测。

3.1 Fourier变换近红外（FT-NIR）光谱

国际上研究最多的是用Fourier变换近红外光谱的（FT-NIR）疗法。德国的Heise 和美国的Arnold等都做了大量工作，进行了深入研究。测量方法分为透射谱和反色谱。因为透射谱测量样品的厚度要求很薄，所以反射谱的方法用于血糖无损检测具有很大的优势。德国的Heise等首次用Atr（衰减全反射）技术测量了人体血浆和血液中的葡萄糖、蛋白质、胆固醇、尿素、尿酸和甘油三酯等组分的浓度。

3.2 Fourier变换中红外（FT-IR）光谱

由于近红外计算容易受到溶液中其他成分变化的影响，Herise经过研究后认为：对血糖检测选择性最好的是中红外光谱。Fourier变换中红外（FT-IR）光谱）在中红外区（400-4000cm-1）有分子振动的基频和合频的强吸收，光谱信息含量高，分子选择性好，而且葡萄糖在中红外区有特征性吸收峰，可以适用于体外检测，但由于机器过大，使用成本过高，临床无法推广。

介绍完以上的传统理论和方法后，该我们的主角登场了。

4、能量代谢守恒法

根据能量代谢守恒法的有关理论， 应用温度传感器、湿度传感器、辐射传感器和血氧模块采集手指表面的生理信号， 可以采用DSP（数字信号处理器）设计并制作便携式无创血糖检测仪。在与AUTolAB18全自动生化分析仪的29组对比检测实验中， 测得其与生化分析仪的检测相关系数r=0.862。实验表明，：用能量代谢守恒法无创检测血糖浓度的方法是可行的。在接下来的研究中， 首先采用MEMS技术将多种传感器集成化， 提高传感器的检测灵敏度和信噪比； 其次进一步减小检测电路板的体积和重量， 提高可靠性， 降低功耗。最后继续改进无创血糖检测算法的数学模型， 将更多与血糖浓度有关的变量纳入检测的范围， 如手指表面粗糙度和角质层厚度等等。

下面列表总结一下前文提到的具体技术路线、产品优缺点和研究机构。

现在我们今天真正的主角登场了！

据公开资料报道：北京三联永汇医疗科技有限公司与清华大学精密仪器系一起进行无创血糖仪的开发工作（而公司领导者之一也是清华该实验室的教授）。检测速度小于一分钟（约50秒）；体积、重量相当于一部iPhone4手机。2008 年研制出第一代样机，至2011 年 10 月，第三代样机开发完成，之后公司开始进行产品成套工业化设计阶段。2013 年成功融资3000万，并完成了PAD 版整机测试，据说开始在进行临床验证。但随后一年内没有公开报道信息，情况不明。U糖是OEM三联的产品然后去发布的，用的是其第一代的原型机，

谷歌研发血糖监测隐形眼镜的消息曝光后，得到了业界的极大关注。这种隐形眼镜内置上万个微型晶体管和比发丝还细的天线，可通过分析佩戴者泪液中的葡萄糖含量来监测其血糖水平，并以无线形式发送到智能手机等移动设备上，从而免去取血化验的痛苦。

微软也不甘示弱。微软研究院研究员戴斯尼？谭（Desney Tan）称：“微软早在2011年就启动了葡萄糖感应隐形眼镜项目，并与前效力于谷歌眼镜项目的布莱恩？奥蒂斯（Brian Otis）进行了合作研发。”奥蒂斯是谷歌智能隐形眼镜项目的负责人之一。

业内这两家顶级公司的技术方向一致，但是关于产品具体的细节，却披露十分少，需要持续跟踪。

荷兰NovioSense公司也在研发一款类似的内置眼内的传感器产品，可远程检测眼内葡萄糖水平。该产品将于今年（2014）进行第一阶段的临床试验，目前没有更多的公开资料。

以色列OrSense公司在测试基于光谱技术的无创监测系统，该系统被称为“Spectolight”，采用无创光测量平台，配备环形手指传感器。环形传感器给予手指压力会暂时堵塞血流，形成新的血液动力，从而产生独特的光信号，通过分析这些信号即可测量血糖水平。目前据称准确率可达90%，而有报道宣称之前的临床试验效果比较好，准确率更高。不过也有报道指出该技术不太稳定：部分一型糖尿病患者和血糖波动很大的患者，偏差比较大。

美敦力公司根据离子电渗析技术原理，开发出了MiniMed无损伤血糖仪，佩戴在手臂上，可连续测定病人血糖读数。如果用户出现低血糖症状，会收到声光信号提醒。目前德康医疗也在进行类似的产业化布局，而且资本市场对其态度十分火热，市值飙升。不过他以皮下埋植技术为主，未来长期应用可能还是要更换埋植物及换电池等等的操作，而且每天间隔比较短的时间还需要指尖采血校准两次，所以并不能算严格意义上的无创血糖测量，因此本文也不再展开，但是Dr.2认为，连续监测肯定是一个趋势，也非常看好德康的技术方向。

加州Cygnus医疗仪表公司开发的GlucoWatch。GlucoWatch外观如一只电子表，体积比普通电子表略大，可用于测定患者的即时血糖情况。但有用户表示，当电流从皮肤上流过时感觉有些疼痛，时而还会出现一些故障，产品图片也比较古老。据说在国外，手表式血糖仪已经投入实际使用。2001年3月经美国FDA批准应用于儿童患者的血糖测量。据报道手表式血糖仪能提供比较准确的测量值，Dr.2在03年时经复旦生物系盛小禹教授介绍，与这家公司联系，一度想代理此产品，以配合当时火热的口服胰岛素项目，进行协同。不过就在那一年，其被某公司收购，没有了下文。不过这是历史上FDA第一次批准的无创血糖仪检测，所以需要重点介绍。

工作原理：手表式血糖仪的背面通过一层凝胶垫（凝胶，是一种介于固体与液体之间的物质形态，不会像液体一样流动，却能够让溶解在其中的不同大小的分子，在电场的作用下穿过。）与人体皮肤接触。凝胶中有两个电极，使用时电路接通，产生一股微电流通过人体的皮肤。皮肤中的带电离子在电流作用下分别向正负两个电极运动，而组织液中的葡萄糖分子会被带电离子“裹夹”着一起运动，进入凝胶。手表式血糖仪通过测量葡萄糖分子与凝胶中一种酶（葡萄糖氧化酶）的反应程度，就可以计算出当前的血糖水平，测量结果在“手表”屏幕上显示出来。

优点：无痛、无创是它最大的优点，提高了患者对血糖监测的依从性。其次，它提供13个小时的连续数据，与指血血糖的间断性数据相比较，在反映血糖变化趋势和轨迹模式上更有优势。另外，它带有警报器。根据设定的血糖范围，如果检测值低于或高于设定范围，就会自动报警，因此该装置有用于怀疑有夜间低血糖发作的患者。

缺点：皮肤出汗、温度过高或过低、静电干扰、短路等都会影响其测定结果，引起误差，甚至导致仪器关闭。所以在佩带时患者不能游泳、洗澡或剧烈运动；低血糖和高血糖的报警，也会出现较多的假阳性；使用后，有些患者的局部皮肤出现一定的刺激症状，在皮肤上留下一块红印、有刺痒感等等，虽然从总体上看较轻微，多可在一周内消失，不过架不住长期反复刺激，还是会有些影响。此外，手表式血糖仪测定的是组织间液葡萄糖值，因此要略滞后于指血血糖值，有一些系统误差，需要校正。

因此它的价格相对较高，而且还要经常更换比较昂贵的电极，因此至少目前它还不能取代标准的指血血糖检测。但是，它配合传统血糖检测可以获取更多的以往所不能获得的信息，能更好地反映血糖的动态变化趋势和模式，帮助糖尿病患者和医护人员更好地控制病情，同时带来的痛苦远远低于指血检测，有助于改善糖尿病患者的生活质量。Dr.2认为：这确实是一个技术演进的方向！

继GlucoWatch之后，加拿大CME Telemetrix医用仪表公司也推出一款腕表式无创血糖仪Futrex。

瑞士公司Sensimed也开发出了一款智能隐形眼镜triggerfish，不过这款眼镜主要针对青光眼患者，目前已有数家医院试用。

目前以色列还有一家公司做无创血糖监测，该产品在台湾代工，据说拿了欧洲CE认证，正在市场试水销售，现在准备拿美国FDA认证。其实力不容小视。关于其比较详细的情报和国内几家一会宣称自己世界首发，一会中国首发，一会又宣称亚洲首发的公司与产品，我们下回分解！

来源：新康界