谁会患I型糖尿病，疯狂的T细胞告诉你

I型糖尿病是一种严重的自身免疫疾病，危害全球数百万人的健康，一旦确诊，患者终生需要胰岛素治疗，而且面临着大量并发症的威胁。I型糖尿病的厉害之处在于，在出现临床症状之前，免疫系统中的T细胞已经开始攻击生产胰岛素的β细胞了(1)。等到出现临床症状，大多数β细胞已经挂了。

在I型糖尿病研究的早期阶段，研究人员认为它是一种在儿童和青少年身上发生的疾病，但是后来发现很多被诊断为II型糖尿病的成年患者，实际上是I型糖尿病患者(2)。这让I型糖尿病变得更加神秘莫测。目前已经发现基因变异、病毒感染和肠道微生物失衡等与I型糖尿病的发病有相关性。甚至有研究表明，I型糖尿病的发病率与季节和出生月份有关。例如，秋季和冬季被诊断为糖尿病的人数明显偏多(3)；出生在春季患I型糖尿病的风险更高(4)。

但是知道这些对于预防和治疗I型糖尿病似乎并没有太大的帮助，目前学界还是不知道它是什么时候发生，也不知道它是怎么开始的。这是一个「神龙见尾不见首」的疾病。

近期，来自德累斯顿工业大学（Dresden University of Technology）的Ezio Bonifacio团队历经近20年的研究，终于有了重要发现，他们的研究成果极有可能改变这个局面。

耶鲁大学内分泌学家Kevan Herold认为，Bonifacio团队的这项工作打破常规，他们极有可能找到了比现行诊断方法能更早诊断I型糖尿病的方法。显然这项研究意义重大，如果在更广泛的儿童体内被证实，I型糖尿病的诊断和预防将发生巨大变化。Bonifacio团队的这项研究成果以封面的形式刊登在著名期刊《科学转化医学》上(5)。

早在1974年，研究人员首次发现特异性结合β细胞里胰岛素等蛋白的自身免疫抗体（例如，胰岛素自身抗体）会导致β细胞受损(6; 7)。后来，研究人员就把自身免疫抗体的出现，作为I型糖尿病发病的起点，而且这些抗体在携带致病相关基因的1-3岁儿童体内最容易出现(8)。一般来讲，胰岛素自身抗体出现的最早(9)，紧接着是谷氨酸脱羧酶抗体等，而且在确诊之前就出现了(1)。

直到现在，自身免疫抗体还是糖尿病诊断和分型的常用检测方法之一。现在看来它是现阶段能采用的最好手段，然而这似乎还是晚了些。这也是Bonifacio和他的同事一直想突破的地方，「在伤害β细胞的自身免疫抗体出现之前，那些终将患I型糖尿病的人体内的免疫细胞究竟发生了什么变化」。

作为人体内的健康卫士，T细胞在糖尿病患者的体内却是十足的恶魔。Bonifacio想看看究竟是什么原因，使I型糖尿病患者体内的T细胞跟发了疯一样攻击胰腺中的β细胞。如果能解开这个谜题，研究人员有望找到办法干预免疫系统对β细胞的伤害。这对I型糖尿病的预防和治疗是颠覆性的。

要解决这个问题，有两个难点，一是要精准的拿到足够的研究样本，而且这些样本必须获取的非常早；二是，得等，等到贡献样本的新生儿发病，或者出现与I型糖尿病相关的指标异常，只有到此时，才能开展回顾性研究。

首先，Bonifacio团队将目光放在了高危群体上，即那些携带I型糖尿病相关基因，或者有家族史的新生儿。与普通人相比，他们未来患I型糖尿病的可能性更大。然后，从2000年开始，Bonifacio团队开始采集目标新生儿的外周血单核细胞（PBMC，里面包含大量的淋巴细胞），并保存。这些婴儿的年龄在2个月之内，且相关的生化指标正常(10)。

拿到样本之后，Bonifacio团队开始对样本贡献者长达数年的随访，监测他们体内I型糖尿病相关标志物的变化。时间就这样一年一年过去了，研究群体中陆续有人表现出I型糖尿病的征兆。到近几年，Bonifacio发现科技已经进步到可以分析单个细胞的变化了，「我们认为，现在是时候去看看这些儿童在T细胞水平上发生哪些变化了」。

Bonifacio和他的同事对12个后来体内未出现自身免疫抗体的婴儿的T细胞，和16个后来体内出现自身免疫抗体的婴儿的T细胞，进行了单细胞基因表达分析。他们惊奇的发现，那些最终被诊断为I型糖尿病的婴儿，他们的T细胞基因在表达水平上确实与健康儿童不同。有些特定的基因（CCR6、IL21、TBX21和TNF等）被打开了，还有一些基因（FOXP3和IL17等）的表达被关闭了。当这些T细胞暴露于自身免疫抗体时，其中一些T细胞被激活，它们具备攻击β细胞的能力。

Bonifacio在研究论文中表示，如果这些基因标签在更大范围内被证实，那么就可以利用它们开发一种全新的检测方法，这种方法可以在T细胞攻击β细胞之前，预测新生儿是否在未来的几个月或者几年内发展成I型糖尿病。随之而来的就是，研究人员可以利用这种方法筛选高危儿童，研发预防和治疗I型糖尿病的方法。

美国Benaroya研究所前主任Gerald Nepom告诉《科学》杂志，「这篇论文的研究价值在于，它找到了在自身抗体出现之前检测糖尿病的方法」。

Bonifacio说，「我们的在新生儿中的这项研究是迷人的，这是研究人员第一次在婴儿6个月大之前发现I型糖尿病患者T细胞发生分子变化。这项研究表明，患者体内的T细胞在非常非常早期的时候，就已经因为基因或者环境的影响，它们被重新编程了。我们接下来想做的是，在T细胞开始攻击β细胞之前，想办法把那些T细胞恢复正常。」

尽管如此，Bonifacio团队后面的研究任务还是非常艰巨的。首先，做大规模的研究样本收集是非常困难的，而且研究的时间同样非常长。其次，在这个研究中，虽然基因表达异常的T细胞没有出现在正常的儿童体内，但是在I型糖尿病患儿里，也只有一半的患儿体内出现了基因表达异常的T细胞。这表明，这种手段可能会漏检。这里面的原因，还需要他们进一步探索。

据统计，目前I型糖尿病的发病率在全球范围内正逐年上升(11)。芬兰、德国和挪威的I型糖尿病患者每年以2.4%，2.6%和3.3%的速度增长。如果这种方法能够准确筛选出其中50%的儿童，也是一件了不起的事情。

相关资料

【1】Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. 2013. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children. JAMA 309:2473-9

【2】Leslie RD. 2010. Predicting Adult-Onset Autoimmune Diabetes: Clarity From Complexity. Diabetes 59:330-1

【3】Moltchanova EV, Schreier N, Lammi N, Karvonen M. 2009. Seasonal variation of diagnosis of Type 1 diabetes mellitus in children worldwide. Diabetic Medicine 26:673-8

【4】Kahn HS, Morgan TM, Case LD, Dabelea D, Mayer-Davis EJ, et al. 2009. Association of Type 1 Diabetes With Month of Birth Among U.S. Youth. The SEARCH for Diabetes in Youth Study 32:2010-5

【5】Heninger A-K, Eugster A, Kuehn D, Buettner F, Kuhn M, et al. 2017. A divergent population of autoantigen-responsive CD4 T cells in infants prior to β cell autoimmunity. Science Translational Medicine 9

【6】Pihoker C, Gilliam LK, Hampe CS, Lernmark ?. 2005. Autoantibodies in Diabetes. Diabetes 54:S52-S61

【7】Bottazzo G, Florin-Christensen A, Doniach D. 1974. ISLET-CELL ANTIBODIES IN DIABETES MELLITUS WITH AUTOIMMUNE POLYENDOCRINE DEFICIENCIES. The Lancet 304:1279-83

【8】Krischer JP, Lynch KF, Schatz DA, Ilonen J, Lernmark ?, et al. 2015. The 6 year incidence of diabetes-associated autoantibodies in genetically at-risk children: the TEDDY study. Diabetologia 58:980-7

【9】Parikka V, N?nt?-Salonen K, Saarinen M, Simell T, Ilonen J, et al. 2012. Early seroconversion and rapidly increasing autoantibody concentrations predict prepubertal manifestation of type 1 diabetes in children at genetic risk. Diabetologia 55:1926-36

【10】Hummel S, Pflüger M, Hummel M, Bonifacio E, Ziegler A-G. 2011. Primary Dietary Intervention Study to Reduce the Risk of Islet Autoimmunity in Children at Increased Risk for Type 1 Diabetes: The BABYDIET study. Diabetes Care 34:1301-5

【11】Dabelea D. 2009. The accelerating epidemic of childhood diabetes. The Lancet 373:1999-2000

来源：奇点网（微信号 geekheal_com）   作者：周伦