迪安诊断姜育燊：基因测序产品的设计应听取临床医生建议

今天我想跟各位群友分享的主要内容是：基因测序产品本身在设计和应用过程当中应该主要考虑的一些问题。

一、基因测序的发展史

我们知道基因测序技术它从人类基因组计划开始，通过一代测序发展起来，当年我自己也做过一代测序，做一段基因的一代测序非常不容易，要设计引物，跑PCR验证，遇到一些片段引物非常难设计。这个过程可以说非常的艰难。

随着二代测序的技术的发展，测序技术一下子进入一个爆发期。打个比喻，我们以前用脚走路，探测的范围有限而且非常艰难，现在突然有了汽车，人们大街小巷都想去转一下。这个时候的高通量测序技术，也就是二代测序技术，迎来了第一次井喷式的发展。

基因测序井喷的发展当中，一花一世界，一叶一菩提，看到两种玫瑰花的颜色不一样，都想测一下基因的差别，那就更不用说人了。这个时候我们可以看到华大这样的土豪公司，一下子买了128台的HiSeq，进行了非常广泛的科研方面的基因测序工作。我们也可以看到一千多家基因测序公司如雨后春笋一样建立起来，这个爆发期到现在没有完全结束。

但随着早期的好奇和热情的逐渐消退，测序技术逐步回归冷静。生物技术，最终应用的目的还是要回到服务人的健康上，测序技术也不例外，这个时候我们再回头看看，其实发现在医学领域上，二代测序技术其实才刚刚开始起步，还有很长远的路要走，甚至规划也还要我们付出很多思考。

去年的时候奥巴马提出了精准医疗计划。奥巴马提出这个计划之后很短的时间内，美国的NIH、NCI、FDA等机构马上就有一整套的研究计划推出，说明美国作为世界科学和医学的风向标，在肿瘤的精准医疗方面前期已经积累了很多的内容。而我国虽然也推出了自己的精准医疗计划，但还没有一个非常明确的研究方向和计划。

这个时候我想，找到精准医疗，找到基因测序的发展方向是摆在基因测序领域非常重要，甚至是首要的问题。

二、基因测序的服务人群

我们要找到基因测序的发展方向，我想我们首先应该找到我们服务的客户群，了解客户群及其意见领袖的构成。基因测序的目标客户群非常广泛，包括正常人的健康体检、各种遗传病的基因的诊断、产前诊断、无创产前NIPT以及肿瘤领域的诊断、治疗、愈后等等。

面对这样一个广泛而复杂的客户群我们怎么样尽可能精确而快速的了解到客户的需求呢？这就需要我们去思考一个复杂的客户群的意见领袖，我们可以很容易想到对于疾病的诊断和治疗，比如说像肿瘤的诊断和治疗，临床医生的意见对于客户的需求来说是至关重要的。临床医生可以看作是病人这样一个客户群的意见领袖，病人的基因检测更取决于临床医生帮他们做的选择。

对于健康人群，比如说像美国的23 and me，比如说我们今天很多测序公司都在推出的所谓B2C的项目，对于这种类项目往往不容易把握客户需求，我们可以想像一下，普通民众在基因检测的知识了解上，对基因检测的接受程度上，对于结果的解读上，还是不太可能脱离医生而去独立的进行。所以实际上到了最后，我们所谓的B2C项目最终还是要依赖体检医生、临床医生的推荐。所以我想我们总结起来实际上对于基因检测客户群，无论是病人还是健康人，最终起到一个意见领袖作用的实际上是我们的医生群体，包括临床医生、体检医生、咨询医生以及现在刚刚开始热起来的遗传咨询师。这样一个医生群体是我们的基因检测的目标客户群的意见领袖。我们更多的关注他们对基因测序的理解，以及他们对于客户群需求的总结和表达，这对于基因测序产品的设计来说是可以起到事半功倍的作用，可以简单快速的了解到客户需要什么，知道什么样的产品才是市场所需要的。

三、基因测序的设计方向

在基因测序产品的设计过程当中，由于这个二代测序技术本身的高通量的特点，一开始的各种疾病，比如说我们自己在做的肿瘤，它的疾病的诊断治疗相关的产品，往往在选择基因上处于一种粗放的状态，他们的选择会比较广、比较泛，所以市场上也看到很多针对疾病，针对健康体检的产品，他们的设计会冲着基因越来越多，检测范围越来越广的方向发展。比如肿瘤的伴随诊断领域，相关的检测基因从十几二十个慢慢过渡到四五十个，甚至现在做到五六百个基因的检测。

而与此相对应的是，以前特别关注于大通量测序的illumina公司推出了他们最新的微型测序仪miniseq，它的主要的目标是投放到医院，用于小通量的灵活的基因检测。

我们自己在产品设计以及市场推广的过程中，和很多临床医生体检医生交流并得到一些反馈意见，我们发现其实很多临床医生对于这种基因的数量，对于这种广度，并不是特别的关心，他们比较关心的内容其实更多的是在于这些检测项目的选择和临床意义。

对于医生来说，比较好的检测是什么样的检测呢？

第一、它的结果必须是明确的，不能是一个模棱两可的结果，更不能是相互冲突的结果，而检测的基因过多往往会带来检测的结果相互冲突、矛盾的情况。

第二就是当我知道检测结果之后，我作为医生能够为病人提供什么建议？包括预防、治疗建议和诊断建议。如果这个检测结果是一个明确的结果，但是医生无法对病人提供进一步的建议，这样的检测也不是一个非常好的检测。

第三个要考虑的是有些疾病确实没有很好的治疗方法，但没有办法治疗的，医生就要考虑这个疾病能不能够进行产前诊断，然后进而避免这种疾病患儿的出生。比如我们比较熟悉的无创产前，无创产前针对的病人就是染色体三体综合征，它是一个智力缺陷，并且大部分会在两岁以内死亡，这种疾病临床医生比较容易建议患者把这个孩子就打掉，不存在太大的伦理上的障碍；所以从我们现在了解到的情况来看，医生比较喜欢的检测可以总结成三个方面：

（1）给医生一个比较明确的结果；

（2）知道结果以后能够提出进一步的防控和治疗建议；

（3）如果疾病是不能够预防特别是不能够治疗的，可以通过产前诊断，排除掉这种疾病发生的患儿。

所以从基因产品设计的角度来讲，我们就比较推崇一些意义比较明确的基因，他们能够给到医生一个非常明确的诊断的结果，或者是对他的治疗就明确的指导意义。我们不太推崇把基因设的非常的广，以此避免产生模棱两可的结果。而对这些产品的设计上，我们所针对的疾病也是一些临床上能够有办法治疗，尤其是治疗与基因诊断结果比较密切相关的一些相关的基因检测产品，这些是临床相对来说比较需要的，是医生比较喜欢，比较愿意推广的一些产品。

所以我想判断一个测序公司在产品设计上的优劣的一个很有意义的参考就是临床医生的意见，看他的产品设计上是否用心，看他所针对的疾病是否是临床上比较有需求，看他的基因选择是否涵盖了一些意义比较明确，危险度比较高的一些基因的设计。

当然因为二代测序的便利性，也不需要一定非常节俭的设计策略，二代测序可以适当放宽一些，在比较有意义的基因上做一些适当的扩展，这种扩展对于积累进一步的数据库，对于未来开发新的产品是有着积极的意义的。这种扩展可以体现出这种基因测序公司对于基因的深刻的理解，以及对于未来产品开发的这样一个布局。

四、肿瘤的诊断和治疗预防

迪安诊断是肿瘤测序应用试点单位，所以今天就以肿瘤为例谈谈我们结合所有的这种技术平台，结合测序技术在肿瘤的诊断和治疗预防这个过程当中我们的一些思考和布局。

肿瘤我们可以从它的发生前、发生后、治疗、愈后以及复发监控几个方面来评估：

肿瘤的预防

我们可以通过肿瘤易感基因检测，评估肿瘤发生风险，采取针对性的预防措施，降低肿瘤发生风险，比如大家比较熟悉的朱莉做的BRCA1/2基因的检测除了预防，还可以通过早筛的手段，早诊断早治疗，提高生存机会，比如结直肠癌，通过密切的结直肠镜的体检，早期发现早期治疗，肿瘤的生存期乃至治愈率都可以达到一个非常高的水平。

肿瘤的发生

我们可以通过一些肿瘤的早期筛查的手段来早期发现肿瘤，那我们在这个地方不只是有基因测序这样一个武器，还有常见的比较熟悉的这种肿瘤标志物的检测，以及我们现在还在开发的这种循环肿瘤DNA的检测，血液当中游离DNA的浓度和片段分布可以作为早期诊断的指标，用于肿瘤的早期诊断。

此外肿瘤会携带一些正常细胞所不具有的特征性的基因突变，我们通过对循环肿瘤DNA的这种特征性的突变的检测，可以对肿瘤进行特异性的早期诊断。

肿瘤的诊断，它包括了病理、免疫病理，以及分子病理的检测，分子病理不只是测序一个方法，可以通过PCR、FISH等等这些平台，来对对肿瘤进行一个比较精确的诊断。特别是病理分型的检测对于肿瘤的诊断来说意义是非常重大的。

近些年来对于肿瘤的分子分型也日益引起临床医生的重视。肿瘤的分子分型对于肿瘤的治疗有很重要的指导意义。肿瘤的诊断也好、分型也好，最终的目的还是为了指导肿瘤的治疗，在肿瘤治疗过程当中，基因检测对于肿瘤的治疗来说是至关重要的一环。我们都知道很多靶向药物的使用它和基因突变是密切相关的，比如第一代的EGFR TKI类的药物，它就是和EGFR的突变突变相关的，我们也开发了对于靶向和化疗相关的基因检测产品用于患者的临床检测。

肿瘤的伴随诊断不只是测序技术，还有像数字PCR技术，定量PCR技术，ARMS-PCR技术等都可以用于肿瘤的伴随诊断过程当中。当然肿瘤的病理诊断，对于肿瘤的治疗来说更是至关重要的一环。

肿瘤的治疗

肿瘤是一个动态的过程，我们一些靶向药物用上之后过一段时间会产生耐药，这个时候肿瘤的基因就会发生进一步的改变。由于取材的限制，肿瘤组织的检测是不能够动态的评估这种肿瘤的动态变化情况的，所以近些年来又提出了液体活检的概念，检测血液当中肿瘤细胞以及肿瘤裂解产生的DNA可以动态的评估肿瘤的基因的状态，肿瘤的异质性，对肿瘤的治疗提供连续的动态的监测过程，实时的指导肿瘤的治疗。

迪安诊断很早就已经建立循环肿瘤细胞检测的平台，并且拥有目前国内唯一CFDA批准的循环肿瘤细胞（CTC）检测平台。我们还在进一步的研究通过对循环肿瘤细胞的捕获，然后单细胞测序提供更进一步的肿瘤的信息。

对于循环肿瘤DNA（ctDNA）我们现在也在开发针对ctDNADNA检测的测序产品，为临床上动态监控肿瘤状态提供更加精准的基因的方面的支持。

用药之后，我们要判断疗效循环肿瘤细胞（CTC）的检测，通过数量的改变等，都可以作为治疗监测的手段。

肿瘤的愈后判断

肿瘤的愈后判断，像乳腺癌的21基因检测，这也是我们，在基因高通量测序技术之前已经在做的一个项目，它的评价效果也是非常好的。除此以外通过对肿瘤组织基因和循环肿瘤DNA突变情况的检测，都可以对肿瘤的愈后提供比较好的判断的依据。

肿瘤的复发监控

肿瘤是非常容易复发的疾病，我们可以通过一些循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）的检测来对肿瘤的复发进行早期监控，便于临床医生尽早采取措施。整体而言，迪安诊断是因为它在诊断行业的这种多平台的技术优势，实际上以疾病为导向，而不是以技术平台为导向来布置自己的这种技术布局的。对于肿瘤来说我们从头到尾的肿瘤发生发展过程当中，利用不同的技术手段，全程提供相关的检测和服务。

互动环节

Q：请问出生缺陷这一块基因诊断和检测的行业现状和未来发展如何？

A：对于出生缺陷这一块目前最热的是我们常说的无创产前NIPT，现在这一块的市场也是基因测序最大的一块蛋糕。将来的发展我想除了对21三体、18三体、13三体这三个重要的出生缺陷的判断，将来的检测范围肯定会更广，所采用的技术手段也不会局限于基因测序。但是我想对于出生缺陷的检测应该更多的关注可防可控的疾病，或是可以进行产前决策予以流产排除的疾病。

Q：如果循环肿瘤dna检测出肿瘤细胞增多，但分子影像学具有滞后性，没有显示肿瘤增大，临床用药是换药还是继续使用原来药物？

A：对临床用药更多的是为临床提供指症，具体的使用要根据临床医生自己的判断。从循环肿瘤DNA水平的升高可以指示肿瘤细胞的增多，但用药判断，还是要临床医生来做出的。

Q：这个诊断会比发现实体瘤提前，还是同步的？还是实体瘤发生到一定程度才能检测出来？

A：ctDNA诊断肿瘤取决于检测方法的灵敏度和肿瘤的分期，一般需要肿瘤发展到一定程度才能检测出来。但这种程度是早于影像学的。

Q：您预测全基因检测几年内能大面积开展？

A：全外显子检测现在做的就很多，但对于包括内含子的全基因检测，我想现在主要问题是测序成本和数据库解读的问题，测序成本随着摩尔定律，我预计两三年内就可以降低到容易接受的水平，而数据库，我估计还需要五年甚至更长时间的建设，才有可能提供更加详细有效的信息解读。这应该是一个持续性更新的过程。

来源：火石创造（微信号：firestone-link）   作者：姜育燊