一文读懂老年患者糖尿病合并肾病综合征的诊治

患者，女性，65岁，因“全身水肿5个月余，加重3天”入院。

一、现病史

患者入院前5个月余出现双侧下肢凹陷性水肿，晨起为甚，伴下肢酸痛不适,未予重视。此后双下肢水肿进行性加重，入院前1个月余逐渐出现双上肢及颜面、眼睑水肿，自觉排尿泡沫增多，无肉眼血尿，无腰痛、腹痛，至当地医院检查：尿常规：尿蛋白3+，潜血3+，红细胞86个/μl；24h尿蛋白定量5.97g/24h；生化：尿素氮、肌酐正常，给予泽通等治疗1周后症状稍缓解，出院后仍有双下肢水肿，自行服用中药治疗共10天。入院前3天患者四肢水肿加重，伴下肢肌肉疼痛不适，无心悸、气促，夜间阵发性呼吸困难，无尿量减少，遂收入院诊治。起病以来，患者无皮疹，无瘀点、瘀斑，无关节痛，无光过敏，间中少许咳痰、咳少量黄色黏痰，精神欠佳，胃纳、睡眠可，大便正常，小便正常，近2个月体重增加约3kg。

二、既往史

入院前半个月发现血压升高,最高152/92mmHg；有2型糖尿病史10余年，长期服用二甲双胍及达美康治疗，自诉血糖控制可；否认肝炎病史；否认药物过敏史。

三、入院查体

体温36℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压139/94mmHg。体重83kg，身高162cm。神清。全身皮肤黏膜未见黄染、出血点及皮疹。浅表淋巴结未扪及肿大。颜面及眼脸水肿。甲状腺未扪及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音，心率84次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，未闻及心包摩擦音。腹平软，全腹无压痛、反跳痛，未触及包块，无液波震颤，肝脾肋下无触及，Murphy征阴性，麦氏征阴性，双侧输尿管无压痛，移动性浊音阴性，双肾区无叩痛。肠鸣音正常。四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理征阴性。双上肢轻度水肿，双下肢重度凹陷性水肿。

四、入院诊断

肾病综合征；2型糖尿病；高血压病。

五、辅助检查

血常规：WBC 6.73x109/L，RBC 3.76x1012/L，Hb 112g/L，HCT 0.329，MCV 87.5fl，MCH29.8pg，MCHC 340g/L，PLT 167 x109/L。

尿常规：pH 6.0，SC 1.010，PRO 6g/L（3+），WBC 43.4个/μl，RBC 47.8个/μl。

尿渗透压：339mOsm/(kg·H2O)。

尿本周蛋白电泳：阴性。

粪常规：潜血阴性。

尿蛋白、白蛋白定量：PCR：11827.77-17961.76mg/gCr，ACR：4 401.55~8594.75mg/gCr。

24h尿蛋白、白蛋白定量：PER：7337.2~19 527.2mg/24h，AER:3 903.3~8 869.2mg/24h。

肾病指标（尿）：α I-MG 28.7mg/L，β2-MG 0.29mg/L，轻链K 157mg/L，轻链λ88.2mg/L。

尿红细胞位相：正形RBC7500个/ml，畸形RBC30000个/ml。

生化：BUN 4mmol/L，Cr 46.3μmol/L，CysC 1m/L，CO2CP 25.9mmol/L，UA 308μmolL，ALB20.1g/L，CHOL8.6mmol/L，TG1.9mmol/L，LDLC5.18mmol/L，HDLC2.13mmol/L，Glu 3.52mmol/L，Ca 1.9mmol/L，Na、K .Cl、P正常，ALT、AST、GGT、ALP、AMS正常。

eGFR为86.1ml/(min·1.73m2) [ CKD-EPI scr-cysc公式]

HbA1c：5.9%。

乙型肝炎病毒标记物、丙型肝炎病毒抗体、梅毒密螺旋体抗体、梅毒血清学试验抗HIV抗体：均阴性。

抗核抗体定性：阳性，滴度1 : 1000。

抗双链DNA、抗U1RNP、抗SM、抗SSA、抗SSB、抗Jo-1、抗Scl-70、抗HIS抗体、MPO-ANCA、PR3-ANCA、抗GBM抗体抗磷脂抗体冷球蛋白：均阴性。

肿瘤指标：CA19-9 28.28U/ml，非小细胞肺癌相关抗原4.12ng/ml，CEA、AFP、CA-125、CA15-3、CA72-4正常。

体液免疫指标：IgA 2.16g/L，IgG5.23g/L，IgM0.93g/L，K轻链5.46g/L，λ轻链2.07g/L，C3 1060mg/L，C4 334mg/L，RF 201U/ml。

甲状腺功能：TT3 1.3nmol/L，TSH 5.67μIU/ml，TT4、FT3、FT4正常。

眼底检查示：视网膜动脉硬化。

B超示：左、右肾切面大小分别为10.9cmx4.8cm、10.6cmx4.3cm，形态正常，皮质回声稍增强，皮髓质分界清，集合系统光点群未见分离，内未见明显肿块回声。双侧输尿管未见扩张。

心脏彩超示：左室舒张功能减退，轻度二尖瓣反流轻度三尖瓣反流，LVEF64%。

胸部CT平扫示：双肺多发小结节，考虑炎性肉芽肿可能性大。

胸部CT增强：双肺小结节，考虑炎性肉芽肿可能性大，与前相仿。

行肾穿刺活检术，病理报告提示，光镜描述：肾穿刺组织常规做HE、PAS、PASM、Masson染色，可见16个肾小球，8个肾小球球性硬化。其余肾小球系膜细胞和基质轻度增生，毛细血管袢开放，外观显僵硬，基底膜增厚，可见少量钉突样结构，上皮下可见嗜复红蛋白沉积，未见纤维素样坏死，未见白金耳样结构，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状萎缩（萎缩面积约15%），肾间质灶状炎症细胞浸润伴轻度纤维化，小动脉管壁无明显增厚。

免疫荧光：肾小球数8个。抗体种类：IgG +++，IgM +，IgA阴性，C3 ++，Ci阴性；沉积部位：弥漫、球性、毛细血管袢；沉积方式：细颗粒状。

免疫荧光：K+，λ +，AA阴性，Fib阴性，ALB肾小管可见重吸收的小滴，IgG1+，IgG2+，IgC3+，IgG4 +++，PLA2R+，HBsAg阴性，HBcAg阴性，HBeAg阴性，C4阴性。

特殊染色：刚果红阴性，氧化刚果红阴性，油红“O”阴性。

电镜描述：镜下检测到1个肾小球。毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞聚集，无明显内皮细胞增生，毛细血管袢开放。肾小囊壁层无明显增厚，壁层细胞空泡变性，无明显增生。基底膜：不规则增厚，厚度达1200nm。脏层上皮细胞：上皮细胞肿胀，空泡变性。足突弥漫融合。上皮下 、基底膜内多量电子致密物沉积。系膜区：系膜细胞和基质增生，未见电子致密物沉积。肾小管-间质：肾小管上皮细胞空泡变性。肾间质无特殊病变。肾间质血管：个别毛细血管管腔内见红细胞聚集，小动脉未见病变。

病理诊断：光镜下，HE染色可见硬化的肾小球；PAS染色可见系膜细胞和基质增生；PASM染色可见基底膜增厚，可见少量钉突样结构。电镜下，见肾小球基底膜不规则增厚。免疫荧光，见IgG弥漫性沉积，PLA2R沉积。综合光镜免疫荧光及电镜检查：符合Ⅱ期膜性肾病伴部分肾小球硬化。

六、最终诊断

肾病综合征（Ⅱ期膜性肾病）CKD1期；2型糖尿病；高血压病；肺炎性肉芽肿；肿瘤免疫指标异常（CA19-9、非小细胞肺癌相关抗原增高）。

七、诊疗过程

患者入院后诊断肾病综合征。病例分析：①老年女性慢性病程，病程5个月余；②有2型糖尿病史10余年，高血压病史半个月，近期有服中草药史；③临床表现为肾病综合征（大量蛋白尿、低蛋白血症、全身性水肿及高脂血症）伴镜下血尿；④相关检查提示：抗核抗体阳性，CA19-9、非小细胞肺癌相关抗原增高，胸部CT提示双肺小结节等。

老年肾病综合征的诊断需首先排除继发性因素，如糖尿病肾病肿瘤相关肾损害、副蛋白血症肾损害、自身免疫病相关肾损害、感染相关肾损害、药物性肾损害等。本例患者有2型糖尿病10余年，出现肾病综合征，以尿白蛋白增多为主，首先考虑糖尿病肾病可能，但患者多次尿检示镜下血尿，以畸形红细胞增多为主，眼底未见糖尿病性视网膜病变，不排除非糖尿病肾脏疾病（NDRD）可能，故在排除肾穿刺禁忌证后行肾穿刺活检术，病理结果提示：Ⅱ期膜性肾病伴部分肾小球硬化。临床及病理检查排除肿瘤、药物、肝炎病毒感染、自身免疫性疾病等继发性因素，结合患者肾组织磷脂酶A2受体（PLA2R）检测阳性，考虑特发性膜性肾病（IMN）。

患者入院后给予支持治疗，予氯沙坦100mg/d降尿蛋白，呋塞米利尿消肿、立普妥降脂、依诺肝素抗凝、格华止控制血糖等治疗后四肢水肿减轻。病理诊断明确后，考虑本例存在严重蛋白尿（尿蛋白定量>8g/d），且肾功能正常，故予免疫抑制治疗。改良Ponticelli方案治疗：第1、3、5个月前三天予甲泼尼龙（MP）0.5g连续冲击，此后予泼尼松0.5mg/(kg·d)口服治疗27天，第2、4、6个月停用激素，予环磷酰胺（CTX）0.75g/m2BSA冲击治疗1次[ BSA=0.006 1x身高(m) +0.0128x体重(kg)-0.1529]。

治疗期间患者出现低血压，故停用氯沙坦，改用厄贝沙坦75mg/d。治疗第2个月出现带状疱疹，予抗病毒及营养神经等治疗后好转。治疗过程中未见骨髓抑制肝功能损害、血糖异常增高、脂代谢异常、出血性膀胱炎等毒不良反应；监测CA19-9及非小细胞肺癌相关抗原正常；复查胸部CT增强未见双肺小结节增大。

八、转归

患者免疫抑制治疗后监测肾功能稳定，第6个月达到部分缓解，水肿消退，尿蛋白/肌酐比值降至1 360.76mg/gCr，白蛋白/肌酐比值降至829.1mg/gCr，血清白蛋白升至28.1g/L。第8个月达到完全缓解，水肿消退，尿常规红细胞正常，尿蛋白/肌酐比值降至83.45mg/gCr，白蛋白/肌酐比值降至26.27mg/gCr，血清白蛋白升高至34.8g/L。

九、病例讨论

糖尿病合并肾脏损害病理表现复杂多样，可表现为糖尿病肾脏疾病（DKD）非糖尿病肾脏疾病（NDRD）或两者合并存在。据文献报道，糖尿病患者经肾活检证实的DKD比例为6.5%~94.0%，NDRD为3.0%~82.9%，而DKD合并NDRD为4.0%~45.5%。在本院66例合并2型糖尿病的老年肾活检病例中，DKD12例（18.2%），NDRD46例（69.7%），DKD合并NDRD8例（12.1%）。DKD和NDRD治疗和预后不同，两者的鉴别诊断至关重要，肾活检病理是准确判断糖尿病患者肾脏损害的重要依据。目前对于临床考虑存在NDRD的患者提倡积极肾活检已得到公认。目前国内外指南和专家共识提出：临床中出现如下任意情况时，需考虑NDRD：①病程较短：1型糖尿病

本例患者虽有糖尿病史10余年，但无糖尿病性视网膜病变，尿检提示肾病综合征伴镜下血尿，以畸形红细胞增多为主，故临床考虑NDRD可能，有肾活检指征。肾穿刺活检术后病理诊断提示Ⅱ期膜性肾病伴部分肾小球硬化,支持NDRD推断。

十、病例点评

随着人口老龄化加重和糖尿病发病率的增多，老年人糖尿病合并肾脏损害临床上越来越常见。DKD和NDRD的治疗和预后不同，对于糖尿病合并肾脏损害的老年病例，需注意排除NDRD可能。肾活检病理是判断糖尿病合并肾脏损害的重要手段,老年糖尿病合并肾损害病例出现下列情况时提倡积极肾活检以排除NDRD可能：①病程较短或未合并糖尿病视网膜病变；②GFR较低或下降过快；③尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征；④顽固性高血压；⑤出现活动性尿沉渣；⑥其他系统性疾病的症状或体征；⑦ACEI或ARB治疗后2~3个月内GFR下降>30%。

MN是老年人原发性肾病综合征最常见的病理类型，亦是NDRD的主要病理类型。IMN与继发性MN的治疗和预后不同，IMN部分可自发缓解，部分经免疫抑制治疗后可获得缓解，因此鉴别IMN和继发性MN至关重要，检测PLA2R和THSD7A抗体及抗原有助于鉴别IMN和继发性MN。IMN的治疗目标是：诱导缓解，恢复或维持正常肾功能，避免严重的不良反应。老年病例生理功能减退，并发症多，使用激素及细胞毒药物后易于诱发感染，加重糖脂肪代谢紊乱和骨质疏松，易于出现肝肾损害及骨髓抑制，故老年IMN患者是否采用免疫抑制治疗要慎重，需权衡利弊，综合评估。对于尿蛋白>4g/d持续超过6个月的患者，或者持续尿蛋白>8g/d和（或）肾功能异常患者可考虑给予免疫抑制剂，治疗期间应密切监测药物毒不良反应。

参考文献：

[1] Graca A, Suszek D, Jeleniewicz R, Majdan M. Nephrotic syndrome in the course of type 1 diabetes mellitus and systemic lupus erythematosus with secondary antiphospholipid syndrome - diagnostic and therapeutic problems. Reumatologia. 2020;58(5):331-334. 

[2] McCloskey O, Maxwell AP. Diagnosis and management of nephrotic syndrome. Practitioner. 2017;261(1801):11-15.

[3]Chen Y,Schieppati A,Cai G,et al. Immunosuppression for membranous nephropathy:a systematic review and meta-analysis of 36 clinical trials [J ]. Clin J Am Soc Nephrol , 2013, 8(5):787-796.

[4]Qiu TT,Zhang C,Zhao HW , et al. Calcineurin inhibitors versus cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy:A systematic review and meta-analysis of 21 clinical trials [J ]. Autoimmun Rev ,2017,16(2):136-145.

[5]Ruggenenti P , Fervenza FC, Remuzzi G. Treatment of membranous nephropathy : time for a paradigm shift [ J ].Nat Rev Nephrol ,2017, 13(9):563-579.

来源：医谷网   作者：二军大

行业重磅内容、政策信息及时获取，扫码关注医谷微信公众号