临床实验室自建项目的过去、现在、未来

2016年3月3号，国家卫生计生委官方网站发布 国家卫生计生委办公厅关于临床检验项目管理有关问题的通知，为临床实验室自建项目（LDT）开启绿色通道。2016年3月17日，新华社受权发布了《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》全文，在第二十三章支持战略性新兴产业发展规划中，生物技术、精准医疗名列其中。

一、精准医学的实施，发展临床实验室是必经之路

转化医学和个体化医学成为现代医学发展的新动力，实验室新技术的涌现，以及将这些新技术新科技与临床疾病的诊断相结合，让患者可以得到个性化的、可预测的、可预防的以及可参与的一体化医疗服务。临床实验室自建项目（LDT）以分子和蛋白组学技术为基础，为“从实验室到病床旁的快速转化”提供可能。

目前我国对LDT的概念和范围尚没有明确的定义和界定。美国临床病理学会和临床实验室改进咨询委员会对LDT定义为：

实验室内部研发、验证和使用，采用生物化学、细胞遗传学、分子生物学试验方法，以诊断为目的，分析DNA、RNA、线粒体、蛋白组和代谢组疾病等生物标志物的体外诊断项目；

LDT仅能在研发的实验室使用；

可使用购买或自制的试剂，但不能销售给其他实验室、医院或医生；

LDT的开展不需要经过食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准。

基于高新检测技术的LDT的主要特点：检测方法的仪器设备复杂 ，操作技术难度较高 ，操作人员素质和技术能力要求高，结果分析高度依赖高科技分析软件和数据处理系统，结果解释的临床水平要求高。

基于高新检测技术的LDT的临床应用：诊断罕见疾病（如遗传性疾病）， 协助选择精准治疗方式（如肿瘤靶向药物选择），预测疾病风险。

二、LDT的开展现状和监管

1、美国对LDT有着较为明确的监管措施，并且与医保制度有关

LDT监管过程概要

美国FDA按照体外诊断产品的危险和复杂程度，将其分为三类：

Ⅰ类风险程度较低，由医疗保险和医疗补助服务中心（The Center for Medicare & Medicaid service，CMS）依据CLIA对临床实验室和科研实验室监管。

Ⅱ类风险程度中等，按照FDA上市前通知510（k）流程（Premarket Notification），对申报产品与指定的同等产品进行‘等效性’比对。

Ⅲ类风险程度最高，这类产品被裁定与市场上同类产品不具备‘等效性’时，须通过上市前批准流程（Premarket Approval，PMA）批准。与510（k）不同的是，PMA需要通过一定规模的临床试验证实其安全性和有效性。由于最初FDA认为当时的LDT是简单和低风险的，将之归入Ⅰ类体外诊断产品范畴。

FDA对LDT分级与分期管理体现形式

FDA的LDT监管指南最终版颁布后的推进计划

近年来，LDTs问题在美国一直处于舆论的风口浪尖。美国FDA开始希望对LDT进行直接监管，也获得了兄弟机构和国会成员的“鼎力支持”，但确遭到来自美国临床化学协会（AACC）、美国临床病理学会（ASCP）等权威学术组织强烈的反对。关于FDA监管LDT的争议主要体现在如下几个方面：

质疑FDA监管LDT的法定资格：LDT 的监管权应仅限于美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）；CMS 依据 CLIA 已对 LDT 进行了很好的监管；FDA 即使可行使监督权，也不是制定监管规则的法定人。

质疑FDA将临床医学检验实验室视为制造商：LDT应该被称为“医学检验实验室自建检测程序”（LDP），这更能准确的描述LDT的本质，LDT是一种医疗服务而并非医疗器械；FDA将已获批准的诊断产品使用中的重大修改也视为LDT，但并没有明确的对于“重大”界定标准。

阻碍具有重大价值的新项目开展，扼杀个体化医疗创新：只有个别资金雄厚的商业化医学检验实验室才有可能达到FDA上市前审批的要求，从而垄断该领域的检测项目，使得临床医生与患者失去了更多的选择机会，长远对于患者而言反而可能是有害的。

FDA监管模式对基因组检测（NGS等技术）适用性：一些罕见病的基因测试可能因为受众太少，难以达到临床性能验证要求而得不到批准；对于基因组检测的LDT临床应用和安全性评估因为耗时太长，无法按照FDA传统的监管模式在上市前完成；FDA没有超越CMS的分析全过程质量保证的监督方案；传统检测项目的结果一致性评价标准（能力验证试验）并不适用于NGS。

FDA与CMS合作成立专项工作组，共同监管LDT

FDA负责LDT上市前审批，包括分析性能评估和临床应用评估；而CMS负责医学检验实验室操作、检测过程和人员能力的监管；专项工作组正在探索可以避免重复监管、提高监管效能的方式，重新定义FDA和CMS存在差异的术语，以便使医学检验实验室更好地理解双方的监管要求。

2、欧盟和日本对LDT没有明确的监管措施，与医保关系不大

美国与欧盟、日本对LDT监管情况对比

在欧盟地区，IVD上市由各成员国监管部门根据IVD Drecitve（Council Drecitve 98/79/EC）要求审批。然而LDT没有在IVD Drecitve监管范围之内。这也就造成了在欧盟LDT不机构监管的局面，造成市场比较混乱。

3、我国对LDT监管更为严厉，需重视LDT自身发展

我国卫生管理部门对于体外诊断试验的监管较国外更为严厉。2007年CFDA颁布了《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》，根据产品风险程度的高低，将体外诊断试剂分为第一、二、三类，其中对第三类的监管最为严格，如基因检测、遗传性疾病诊断、药物靶点检测等，所使用的试剂和仪器归入第三类产品注册管理。随着检测技术和临床研究的进展，更多符合临床疾病需求的LDTs不断涌现并发展成熟，由于这些 LDTs 均未在2013版检测目录中，因此，多数有实力开展 LDTs 的医疗机构因相关法律问题而并未真正开展大规模的检测工作，彼时，这些项目的检测多由医学独立实验室或第三方检测机构完成。

对“萌芽”中的LDT试行过于严格、过度的监管，将可能极大的阻碍了医学检验实验室新方法和新技术的应用及发展。全面放开LDT注册审批制度和收费管理制度，可能引发各种乱象。因此适当的监管措施和政策的拟定，可以为LDT的发展保驾护航。

三、如何突破“一管就死、一放就乱”的两难局面？

复旦大学附属中山医院潘柏申教授表示，“满足临床需求是医学检验的存在基础；医学检验的发展离不开LDT。” 至于“管”与“放”的僵局我们可以从两方面来攻破：一方面，试点单位（如国家临床重点检验专科建设单位；通过 ISO 15189 或 CAP 认可的三甲医院检验部门）的局部放开（在有条件的大型医院医学检验部门逐步放开甚至鼓励适当发展LDT）；另一方面，实行适当的质量监管，以取得经验，为LDT在更大范围内的科学合理运用创造条件。“创新发展，并不断促进创新和发展，在发展中进行科学合理的监管”应成为LDT科学监管的新思路、新模式。

四、国家卫计委关于LDT的通知是何意？

2016年3月3日，国家卫生计生委官方网站发布《国家卫生计生委办公厅关于临床检验项目管理有关问题的通知》是为何意？对此现在业内人士看法不一。

有的人认为这是一个好的开端，是在为LDT亮绿灯，在为LDT的监管“开闸放水”。但是只有卫计委一方做出部署，这个“闸”能“掌控”的好吗？不需要CFDA、物价局、医保方面的支持，就可以掌控LDT的大局吗？

转化医学网在采访潘柏申教授时，他表示：“我个人觉得卫计委发布的文件只是简单的提及‘对于未列入《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》，但临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理的临床检验项目，应当及时论证，满足临床需要；医疗机构在引入新的临床检验项目过程中，要合理设置审核程序，优化流程，提高效率，便于符合临床需求的检验项目及时得到应用。’但是具体怎么论证、怎么审核、审批流程怎么样等并没有具体说明，CFDA并没有明确表态，物价局、医保方面也没什么动静，所以说这次的文件颁布真的是对临床实验室自建项目”开闸放水“？”亮绿灯“？还难以简单解读。”

不过这些也就是业内人士的猜测，更加权威的解读我们还是期盼着卫计委给出了。

五、LDT的未来：“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”

正所谓“无规矩不成方圆”，LDT未来想要良性健康的发展需要政府和多部门的监管，这点毋庸置疑。但是，过于严厉的监管在极大程度上“摧残”了萌芽中的LDT，让它们不幸夭折，这样则得不偿失。LDT的未来可谓是“路漫漫其修远兮”，我们需要的精神是“吾将上下而求索”，我们需要卫计委、CFDA、医保局、物价局等多方面的协助来完善，缺一不可。

来源：转化医学网

作者：Olive

来源：转化医学网   作者：Olive