一个家族的百年抗争 有望造福数百万名患者

在美国宾夕法尼亚州的一个乡村，德特尔（Deater）家族正在进行第75次家族聚会。其乐融融的野餐桌上一眼望去，你很快就能发现异常——一些家族成员深受小虫子的困扰，不断挥手进行驱赶。但另一些家族成员则不为所动，任由这些小虫子叮咬自己。

他们不是忍耐力强。在皮肤深处，他们的神经已经伤痕累累，根本感觉不到小虫子的存在。

困扰家族六代人的怪病

19世纪末，一名叫做阿尔文·德特尔（Alvin Deater）的男孩诞生了。家族添丁的喜悦并没有持续太久。阿尔文的父母发现，这名男孩在成长的过程中，竟出现了意想不到的手脚残疾。更没有人想到，这种残疾竟然成为了一个家族噩梦的开端，困扰整个家族长达百年，并影响了至少六代人。

阿尔文·德特尔有12个孩子，其中7个出现了同样的手脚残疾。这个疾病也一代一代传了下来。几十年来，德特尔家族的成员焦急地看着每一个孩子的成长，无奈等待命运的宣判——不幸患病的家族成员会经历无尽的痛苦：一些人需要反复进行脚部手术，纠正骨骼畸形；另一些人的手指则会发生折叠，无用的部分被身体吸收，只留下残指。由于这种基因突变频率很低，德特尔家族成员占了美国大部分患者的比例，因此这种疾病也被称为德特尔病（Deater Disease）。

阿尔文·德特尔先生共有12个孩子，其中7个孩子遗传到了基因突变（图片来源：STAT）

他们没有放弃向不公命运的抗争。不想再被动忍受无助和煎熬的他们一直努力向疾病反击。阿尔文的后代不断接受针刺，抽血和扫描，帮助医生更好地了解疾病，并希望改变他们的遗传悲剧。

他们一度以为找到了治疗的希望。80年前，一名费城的医生仔细检查了阿尔文·德特尔先生的两个儿子，并决定给他们进行放疗。治疗的结果堪称悲剧：两人都遭受严重的X射线烧伤，不得不进行皮肤移植。然而他们的症状毫无改善。20世纪70年代中期，德特尔家族的成员在美国国立卫生研究院（NIH）接受了两轮测试，也没有找到最终答案。

当家族病遇上基因组时代

20世纪90年代后期，随着人们对基因组认识的不断加深，德特尔家族重新燃起了找到病因的希望。事实也正如他们所料——通过比较德特尔家族、正常人、以及受该疾病影响的其他患者的基因组，科学家们在患者体内发现了一个核酸编码错误。在正常的情况下，这个基因能生成使神经细胞正常运作的酶。而在突变的情况下，这个基因会导致毒素产生，杀死神经细胞，让感觉和肌肉紧张丧失。最终，患者情况会不断恶化。

人们管这种疾病叫做遗传性感觉和自主神经障碍（HSAN）。它是一种罕见病，共有5种类型。类型1是HSAN最常见的形式，为常染色体显性遗传。该疾病通常在青春期或成年期间开始，特征主要是下肢的远端部分（例如脚和小腿）的疼痛感丧失。由于患者不能感觉疼痛，无痛的轻伤不会立即被识别，并可能发展为广泛的溃疡。一旦发生感染，可能会发生进一步并发症，最终可能需要截肢。阿尔文的3个儿子，1个曾孙都因为这个原因失去了双腿。

HSAN的5种类型和相关的基因突变（图片来源：维基百科）

现在，科学家们可以通过寻找血液里的疾病特征性毒素来诊断HSAN1，但这只在成年人中有效。此时，想要治疗疾病，往往已经错过了最佳时机。如果在症状出现之前能够发现疾病的迹象，将会是一个巨大的成就。这样一来，我们就可以把重点从治疗转到预防。

本文开头提到的聚会上，德特尔家族就在讨论早期诊断的可能。在疾病发展初期找到蛛丝马迹，我们就能尽早对疾病进行干预。这意味着，德特尔家族要将尚未出现症状的儿童们送往医院，定期进行检查。这在观念保守的乡村，并不是一件容易的事。

寻找突破

1990年起，德特尔家成立了一个基金会，资助HSAN1的研究项目。目前，该基金会的负责人是埃里克·纽科默（Eric Newcomer）先生。几年前，他由于疾病被迫离开电工的岗位，因此他也深知疾病对正常生活的影响。为了不让下一代重蹈自己的覆辙，他在聚会上呼吁家族成员对他们的孩子进行测试。

埃里克自己做出了表率。这个夏天，他的两个女儿在麻省总医院（Massachusetts General Hospital）进行了两次测试，评估平衡与感官能力。在第二轮测试中，一名神经学家从每个小女孩的腿上取下了3毫米见方的皮肤，寻找疾病的迹象。

埃里克陪伴着12岁的女儿接受检查（图片来源：STAT）

关心德特尔家族的人相信，这将是一个里程碑：在过去几十年的研究中，没有人知道这种疾病是怎么发作的。它的症状是如此隐秘地发生，许多携带突变的人甚至没有感觉异样，然后突然有一天他们变得麻木，就像燃烧了却不自知，或者像站在雪地上或热辣海滩上但是感受不到一点儿温度。

“我告诉她们，你们是家族下一代的先驱者，”埃里克说：“我希望你们是自愿接受针刺和抽血。无论是为了你们自己还是为了我，还是为了子孙后代，这是我们需要查明的真相。”

从一个家族，到数百万患者

埃里克的出发点或许只是让自己的后代远离疾病的诅咒，但他的不懈呼吁，已经带来了深远的影响。一些有望治疗德特尔病的疗法，有望造福数百万名出现神经病变的患者。

大约十年前，瑞士的一名生物化学家发现，用丝氨酸（构成蛋白质的氨基酸之一）浸泡身体，可以阻止HSAN1患者体内产生杀死神经的毒素。丝氨酸也似乎能帮助患者产生正确的酶。

丝氨酸的结构式（图片来源：维基百科）

丝氨酸是构成蛋白质所需的氨基酸之一，由身体合成，因此科学家认为即使服用相对较高水平的丝氨酸应该也是安全的。丝氨酸不是药物，而是一种营养补充剂。食品商店里面就有各种丝氨酸产品，但大多数都含有其他添加剂，如丙氨酸。这些添加剂会对HSAN1患者有害。因此，Deater家族成员必须寻找一种仅含丝氨酸的粉末，每天用水或果汁稀释饮用。

目前，德特尔家族的人正在参与一项临床试验，比较服用丝氨酸和安慰剂的效果。该试验预期持续一年。试验已经带来了一些可喜的结果。服用丝氨酸后，尽管他的手指仍然粗糙，腿部也仍然需要支架，但埃里克脚底出现剧痛的频率似乎愈来愈少。另外一些家庭成员也觉得丝氨酸有点帮助。

如果丝氨酸最终证明有效，这项研究结果也许可以帮助世界各地的数百万人——给德特尔家族造成苦难的神经损伤，与造成2型糖尿病患者失去感觉的损伤，或者化疗患者手无力的损伤非常相似。

期待未来的治愈

科学家指出，就算丝氨酸能够缓解患者的症状，它也无法逆转神经的严重受损。因此，他们依旧期待能对孩子们做出早期诊断，并尽早开展治疗，让他们在出现严重症状前就受益。

埃里克一家与医生交谈，寻找早期诊断家族遗传疾病的方法（图片来源：STAT）

德特尔家族的每个人也都知道这一点。丝氨酸不是HSAN1的治愈疗法，最好的结果也只是阻止疾病进展。一旦带有基因突变的患者停止服用药物，他们的身体会再次开始产生毒素。而且家族的后代，仍然有可能遗传到这种疾病。

马萨诸塞大学医学院（University of Massachusetts Medical School）的神经科主任鲍勃·布朗（Bob Brown）博士一直关注德特尔疾病近40年。他说，真正的希望是通过基因治疗完全消除这种疾病。“我们正在尝试沉默突变基因，使身体不能合成产生毒素的蛋白。”

布朗博士已经在试管里面完成了该疗法的概念性验证，很快将在老鼠身上尝试。之后，他会测试人。他说：“这是非常早期的，但是有前景的疗法”。

这就是精准医疗时代给我们带来的希望。通过分析基因组信息，越来越多的罕见病患者能够得知自己的病因。确切的诊断不但能改善患者的生存质量，更有望带来真正治愈的疗法。今年伊始，《华盛顿邮报》曾报道了一则来自药明康德集团企业明码生物科技的动态：利用先进的基因组测序与分析技术，一名罕见病患者的病因得以确认（相关阅读：华盛顿邮报：中国精准医学力量带来的生命奇迹） 。在这个时代，类似的例子会越来越多。

而随着基因疗法的不断发展，我们有望在今年看到首款基因疗法在美国的获批上市。这也为将来针对罕见疾病的基因疗法，指明了可行的道路。我们期待，每一名罕见病患者，都能顺利找到体内的基因突变，并迎来治愈疾病的疗法，让他们重获健康！

来源：药明康德