Nature重磅！清华薛定教授团队新突破，有望缓解癌症治疗副作用_医疗健康

2017

07/20

10:02

学术经纬医疗健康

近年来，癌症免疫疗法、CAR-T疗法等创新抗癌手段的问世，让人们看到了攻克这种顽疾的希望。但是，很少有人意识到，在全球的癌症患者中，依然有超过半数需要接受放疗。众所周知，这是一种副作用极大的疗法。

这项今日在线发表的研究中，一大半作者是华人（图片来源：《自然》）

一支主要由华人组成的团队为这些患者带来了好消息——他们不但阐明了放疗副作用产生的机制，而且还找到了一种引起放疗副作用的关键蛋白。通过抑制这款蛋白，我们有望彻底消除放疗的主要副作用。这项重磅研究今日在线发表在了顶尖学术期刊《自然》上。

放疗是癌症治疗的洪荒时代不得已而为之的疗法。由于对癌症机理的认识不足，医生们只能使用高剂量的辐射，来杀死癌症病发的组织和细胞。然而，这些受到辐射的细胞会向全身释放大量信号，影响到那些没有接受辐射的健康细胞，并引起一系列诸如脱发以及疲劳的问题。这一类型的副作用也被称为“辐射诱发的旁观者效应”（radiation-induced bystander effect，或RIBE）。

未受辐射的细胞也会受到放疗的影响，这种现象叫做“辐射诱发的旁观者效应”（图片来源：《Journal of Cancer Research and Therapeutics》）

这样一种普遍存在，后果严重的副作用，困扰了科学家们许多年。人们知道它对癌症患者的健康至关重要，但就是弄不清背后的机理。人们甚至不知道这种副作用究竟是由什么分子所引起的。

中国“千人计划”专家，清华大学生命学院的薛定教授（图片来源：University of Colorado Boulder）

中国“千人计划”专家，清华大学生命学院的薛定教授决定挑战这个难题，他同时也是科罗拉多大学波德分校（University of Colorado Boulder）的一名教授。利用经典动物模型秀丽线虫（Caenorhabditis elegans），研究团队想要找到这一效应背后的关键。

由于线虫与人类的复杂程度有着明显差异，研究人员率先评估了线虫里是否也存在同样的RIBE效应。在一项实验中，他们用紫外光照射线虫，模拟放疗带来的辐射。后续观察发现，线虫的胚胎致死率显著上升，证实放疗本身产生了效果。随后，研究人员将这些线虫从培养基中移走，并在同一批培养基里加入了新的线虫。有趣的现象发生了：尽管这些新的线虫从未接受过辐射，它们的胚胎致死率却出现了显著上升。这就好像人体内放疗的副作用一样——有些健康细胞明明没有接受辐射，但也受到了影响。

通过精妙设计，研究人员确认了线虫内也有RIBE效应（图片来源：《自然》）

这个设计精妙的实验表明，线虫体内同样存在“辐射诱发的旁观者效应”。因此，研究人员可以放心对它进行研究，了解放疗副作用背后的机理。

接下来，薛定教授的团队想要知道是什么诱发了这一效应。在细胞里，DNA、RNA和蛋白质是三种最为重要的生命大分子，也最有可能与RIBE效应相关。于是，科学家们分别在线虫培养基里加上了DNA酶、RNA酶和蛋白酶，然后重复了先前的实验。

蛋白酶抑制剂让线虫体内的RIBE效应消失了（图片来源：《自然》）

实验结果表明，在有DNA酶和RNA酶存在的培养基中，这一放疗的主要副作用依旧存在——没有经受辐射的线虫，一旦生活在接受辐射的线虫曾生活过的环境中，胚胎致死率就会显著上升。然而，带有蛋白酶的培养基却不会导致这个情况。这个结果有力地证明，某种蛋白导致了RIBE效应。

可是，培养基里的蛋白那么多，要怎么去找呢？

科学家们决定来个穷举法。他们利用质谱的方法，寻找培养基中与对照组不同的蛋白。随后，针对找到的19种蛋白，他们又挨个设计了RNA干扰的手段对这些蛋白进行抑制。在这19种蛋白里，只有一种叫做CPR-4的蛋白与RIBE效应相关。当它被抑制后，线虫的RIBE效应神奇般地消失了。

只有CPR-4蛋白与RIBE效应相关（图片来源：《自然》）

随后，科学家们又确认，CPR-4蛋白的确会在线虫受到辐射后，被分泌到培养基中。这和之前的实验结果一致。

这个神秘的蛋白与人类的cathepsin B蛋白很接近，它是一种蛋白酶，能影响其他蛋白的功能。随后，研究人员又摸清了CPR-4蛋白的上下游调控通路。研究显示，CPR-4的表达受p53/CEP-1影响，而CPR-4又通过直接或间接的方式，影响了DAF-2（一种胰岛素/类胰岛素生长因子受体）。至此，线虫体内的“辐射诱发的旁观者效应”得到了机理上的阐明，并为我们带来了多个有望设计新药的靶点。