Diabetes：“另辟蹊径”治疗糖尿病

最近，由宾夕法尼亚大学Perelman 医学院生理学助理教授Joseph Baur博士带领的一项研究指出，可以通过将白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞——这一过程被称为“褐变（beiging）”，来降低血糖水平和治疗糖尿病。这项研究结果，发表在本月的国际学术期刊《Diabetes》上。

本文通讯作者Baur说：“白色脂肪的褐变，通过燃烧多余卡路里，从而引起血糖下降，达到对抗糖尿病的效果。我们的工作表明，mTOR信号通路的激活，在这个过程中起着至关重要的作用。”米色脂肪细胞（beige fat cell）的诱导，是对抗肥胖的一种很有前途的策略，因为这种细胞类型能够代谢葡萄糖和脂质，从而耗散所产生的能量作为热量。

棕色和白色脂肪细胞，在体内扮演不同的角色。白色脂肪细胞将能量储存为大脂肪滴，棕色脂肪细胞则含有较小的脂肪滴，并专门燃烧脂肪来产生热量。为了这样做，棕色脂肪细胞中挤满了含铁的线粒体，这使得它们显示为棕色。事实上，婴儿出生时就有棕色脂肪，在其上背部和肩膀部位，以保持温暖。

棕色脂肪被认为是好脂肪，2014年7月份，加尔维斯顿德克萨斯大学医学分部（UTMB）的研究人员首次表明，具有更高水平棕色脂肪（或棕色脂肪组织）的人，他们的身体具有更好的血糖控制、更高的胰岛素敏感性和更好的燃烧脂肪代谢（《Diabetes》：棕色脂肪可预防糖尿病和肥胖）。随后在《Science Translational Medicine》上发表的一项研究，则确定了3种脂肪细胞特异性的细胞表面标记，可在在小鼠和人类组织的白色脂肪细胞、棕色脂肪细胞或第三类脂肪细胞（米色脂肪细胞，beige fat cell）差异性表达。

在成年人中，最近发现的棕色脂肪“堆积”也与较低体重相关。棕色样的脂肪细胞，称为米皮脂肪细胞（beige adipocytes），也出现在白色脂肪沉积中，以响应低温和其他信号。身体内的能量平衡，受到棕色和米色脂肪细胞的影响，它们受到低温和其他信号的刺激而起作用，来燃烧脂肪和碳水化合物。

在这些研究中所使用的主要工具是雷帕霉素，这种药物能抑制mTOR蛋白（雷帕霉素的作用靶点），它存在于两种不同的蛋白质复合物中。它第一次被发现是作为链霉素链霉菌（复活节岛土壤样品中发现的一种细菌）的副产品。雷帕霉素目前在器官移植中被用作一种免疫抑制剂，但在最近引起了人们的注意，人们发现，它可延长小鼠的寿命。

有趣的是，在2012年，Baur实验室发现，雷帕霉素也能导致胰岛素抵抗，因为它能抑制mTOR信号通路被蛋白复合体mTORC1和mTORC2控制的两只手臂。他们在动物模型中发现，在原则上这两只手臂可以被分离出来，以解析哪条通路控制着寿命与内分泌的影响。

在生理学上，mTOR信号通路参与控制血糖和胆固醇的水平，其抑制作用可增加糖尿病风险。虽然以前的研究表明，mTORC1抑制将促进白色脂肪细胞的褐变，但是Baur目前的工作支持一个概念，即，mTORC1的活性实际上是低温诱导白色脂肪细胞褐变所必需的。如果直接激活mTORC1可以带来相同的结果，那么这种方法可能被用于治疗糖尿病。

在这项研究中，该研究小组发现，雷帕霉素能阻断低温或药物（它们可激活一种特定的神经传递途径）诱导米色脂肪细胞出现的能力。因此，雷帕霉素处理的小鼠无法耐受低温，并且，当移动到一个寒冷的环境中时，它们不能保持身体温度和重量。

研究结果表明，mTORC1在褐色脂肪细胞到白色脂肪库的招募过程中，起了一个积极的作用，这可以解释mTOR抑制的一些消极代谢效应。

本文第一作者、Baur实验室博士后Cassie Tran指出：“我们的研究强调了mTOR信号和代谢之间的复杂关联。这是至关重要的，可望在将来确定引起消极代谢效应的mTOR下游特异性靶标，以研发更好的药物，也可能有一天开发出延长寿命的药物。该研究发现了米色脂肪形成的一个关键信号途径，从而也表明，在治疗上靶定这一途径的机会，可增加肥胖者或糖尿病患者中产热细胞的数量。”

来源：生物通