全球HIV新药研发产品线汇总

目前，五大类药物中26种活性药物成分（API）可靶向作用于HIV生命周期的各个阶段，已被批准作为艾滋病的抗逆转录病毒疗法（ART）。

目前的治疗方案

HIV进入宿主CD4 +细胞通过病毒包膜糖蛋白gp41和gp120的帮助，糖蛋白可与宿主细胞表面受体CD4和趋化因子受体，如趋化因子CC基序受体型5（CCR5）结合。病毒编码逆转录酶，然后介导cDNA合成，另一种病毒蛋白整合酶还可促进病毒DNA插入宿主基因组。

该病毒也会编码一种蛋白酶，把病毒的GAG多聚蛋白裂解为几个成熟的蛋白（包括衣壳蛋白），然后组装成一个圆锥形的核心，包围在病毒基因组和酶蛋白酶外部。最后，完全组装的病毒可以从宿主细胞中发育并重新进入血流中。如今，5只非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、7只核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）、9只蛋白酶抑制剂、3只整合酶抑制剂和2只进入抑制剂（一只靶向于CCR5，另一只靶向于gp41）获得美国FDA批准。

抗逆转录病毒疗法主要是三联药物组合。三种不同作用机制药物组合和四种成分单丸的核苷逆转录酶抑制剂组合已被开发出来。目前推荐的一线抗逆转录病毒疗法是吉利德/百时美施贵宝的Atripla（依法韦仑600mg/恩曲他滨200mg/富马酸替诺福韦酯300mg，efavirenz 600mg/emtricitabine 200mg/tenofovir disoproxil fumarate 300mg）。2006年批准每日一次单一片剂，包含非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦，以及核苷逆转录酶抑制剂恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯（TDF）。固定剂量组合的核苷逆转录酶抑制剂恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯也已获得批准上市——吉利德的Truvada。

吉利德的Stribild是一个4合1方案，包含整合酶抑制剂elvitegravir，药代动力学增强剂cobicistat，以及恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯。该药没有Atripla中依非韦伦的神经副作用，因其相对于Atripla优越的疗效和安全性在2012年获批。

吉利德/杨森的Complera是2011年被批准的单片剂药物，含有非核苷类逆转录酶抑制剂利匹韦林与恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯。由于其良好的安全性和抗病毒活性，Complera可作为Atripla不能耐受患者替代药物。

二线治疗通常包含多药丸方案，含有两种核苷逆转录酶抑制剂类药物和蛋白酶抑制剂（最常用的是阿扎那韦）与利托那韦（Norvir，艾伯维）。利托那韦最初是作为一种蛋白酶抑制剂开发，但发现该药物通过经由细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制药物代谢增加其他药物的生物利用度。

三线治疗仍然不好界定，因为患者可能对多种类别药物发生了抵抗。因此，较新药物的治疗选择是很有限的，如整合酶抑制剂，第二代非核苷类逆转录酶抑制剂类药物，蛋白酶抑制剂和进入抑制剂。

新药研发异常活跃

HIV新药研发已形成较大规模（417只新分子实体）和高度创新性，其中199只属于新型产品。大多数新型候选物，包括疫苗，GAG-和衣壳蛋白抑制剂，都处于临床前和I期开发阶段。晚期新药主要是已明确的药物靶点和固定剂量复方（见图1）。

治疗性疫苗主要是作为抗逆转录病毒疗法的辅助疗法，到目前为止尽管有疫苗可以诱导HIV特异性T细胞免疫应答，但到临床试验阶段却令人失望。疫苗设计的挑战包括刺激免疫系统周围特定分子，验证分子表位周围不确定性和免疫调节干预最佳时机的复杂性。治疗性疫苗临床损耗率很高。Immune Response BioPharma公司的 IR-103（Remune），该HIV-1核心组件疫苗，包括P24 Gag capsid蛋白，设计目的是为了刺激体液免疫和细胞免疫应答。然而，现有的数据表明其缺乏显着的临床益处。

在已明确的药物类别中，病毒gp41和共受体进入抑制剂具有候选药物数目最高。这些新药仍具有很高的失败率，这主要是由于病毒包膜蛋白的遗传变异。

Tobira Therapeutics公司的Cenicriviroc是一种处于Ⅱ期开发阶段靶向于CCR5的进入抑制剂。该药物也可抑制CCR2，此趋化因子受体具有促进单核细胞炎症，与HIV死亡率具有密切关系。Cenicriviroc与Truvada的组合，cenicriviroc证明与Atripla成分疗效相似，而且对初治患者的不良事件更少。Ⅲ期临床试验将比较cenicriviroc和核苷逆转录酶抑制剂拉米夫定的组合与Truvada疗效。

百时美施贵宝的Censavudine和Avexa公司的apricitabine是潜在的二线核苷逆转录酶抑制剂类药物，分别处于Ⅱ期和Ⅲ期开发阶段。这两种药都显示出抗M184V突变HIV逆转录酶作用，M184V突变对核苷逆转录酶抑制剂拉米夫定具有高水平抵抗性。患者通常保持拉米夫定作为二线治疗，因为该药对M184V突变病毒的选择性作用持，因此，这使得它更通常与其他的核苷逆转录酶抑制剂同时使用。

Ⅱ期研究结果表明，与含有拉米夫定或censavudine方案进行比较，含有apricitabine的疗法可导致更大的病毒载量的减少。

在晚期产品中也具有3种成分的固定剂量复方。吉利德/日本烟草公司正在开发的单片剂疗法由elvitegravir、cobicistat、tenofovir alafenamide （TAF）和恩曲他滨，是由Stribild改进的配方，目前处于Ⅲ期开发阶段。

最受瞩目的预注册新药是ViiV Healthcare/盐野义的572-Trii，每日一次单片，包含有最近批准的整合酶抑制剂dolutegravir（Tivicay，ViiV Healthcare）与一线的核苷逆转录酶抑制剂药物阿巴卡韦（Epzicom）和拉米夫定。572-Trii有望成为Atripla和Stribild一个强大的竞争对手，与Atripla相比，已经表现出卓越的抗病毒活性和较低的神经精神不良反应事件（见表1）。

HIV药物的开发仍将充满挑战，淘汰率甚至可达到98%，高于平均水平的试验持续时间和风险共担的合作伙伴关系将会成为该领域新药开发的最大趋势。

来源：医药经济报