被引2300多次，恐误导全球16年，Science曝Nature阿尔茨海默病重磅论文“造假”

7月21日，《Science》刊发了一篇重磅调查报告，直指一项与阿尔茨海默症（AD）发病机制有关的奠基性论文涉嫌造假。范德堡大学神经科学学家Matthew Schrag对美国明尼苏达大学神经学家 Sylvain Lesné 于2006年发表在Nature杂志上题为“A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory”的开创性论文提出公开质疑，认为该论文包含了多张经过篡改的图片，《Science》已为此进行了为期6个月的调查，为这一质疑提供了强有力的支持。

该消息一出，学术界掀起轩然大波，因为涉嫌造假的论文曾为阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说提供了关键的支撑，而目前发表的这一报告意味着这先研究可能误导了全球阿尔茨海默症研究16年。诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家Thomas Südhof 表示：“ 最直接、最明显的损害是浪费了NIH的资金和该领域的思维，因为人们把这些结果作为自己实验的起点。 ”

涉嫌造假的开创性论文

阿尔茨海默病俗称“老年痴呆症”或“老年性痴呆”，是一种隐匿起病、以认知功能进行性恶化为特征的神经变性疾病，通常伴有日常生活能力受损和精神行为异常。据《2021年世界阿尔茨海默病报告》显示，目前有全球约有5000万AD患者，而随着老龄化的加剧到2030年预计将达到7800万人，其患者还有年轻化的趋势。同时，国际阿尔茨海默病协会（ADI）估计，全球约有3/4的AD患者没有被诊断出来，在一些低收入和中等收入国家，这一比例可能高达90%。

与庞大的患者数目相比，目前全球批准上市的AD药物屈指可数，近年来仅有渤健/卫材的Aduhelm以及绿谷制药的甘露特钠（俗称971）获批等，但都颇受争议。

同时，尽管自1906年阿尔茨海默病被命名以来已有100多年的历史，但其发病机制仍然不清晰，目前的药物研发都是基于各种假说理论，包括大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。而此次《Science》报告的涉假论文就与Aβ沉积假说有关。

1906年，德国病理学家艾洛斯•阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在解剖了一名痴呆症患者的大脑后，观察到了大脑中特殊的斑块样改变和神经原纤维缠结，之后这一疾病命名为阿尔茨海默病。1984年，科学家们发现这些斑块的主要组成部分是β淀粉样蛋白。1991年，科学家发现Aβ沉积可能诱发了一系列反应损害了神经元的功能，从而导致了阿尔茨海默病的痴呆症状。2006年，发表在《Nature》的论文为有争议的Aβ沉积假说提供了有力支撑和直接证据。

《Nature》这篇开创性论文的第一作者正是 Sylvain Lesné——明尼苏达大学的一名普通研究生，而论文的通讯作者则是他的导师——著名神经科学家、明尼苏达大学教授 Karen Ashe。论文显示，Sylvain Lesné与其余研究成员发现了一种此前未知的Aβ亚型，他们将其命名为“Aβ*56”，之后，研究人员将Aβ*56分离出来并注射到年轻小鼠体内，结果发现这些小鼠回忆简单信息的能力下降，出了记忆力部分缺失的症状，研究人员就此推断可溶性的Aβ*56是导致阿尔茨海默病相关的记忆力缺失的一个潜在原因。同时，Karen Ashe也将Aβ*56称为“在阿尔茨海默研究中，首个从大脑组织中发现，且能导致记忆衰退的物质”。

这项研究的意义十分重要，它直接证明了Aβ亚型是引起小鼠痴呆症的确凿证据，为淀粉样蛋白假说提供了有力证据，至此，Aβ成为了AD研究的热潮，NIH对“淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔茨海默病”研究的支持也从此前的0上升到2021年的2.87亿美元，而研究其他潜在AD病因（如免疫功能障碍或炎症）的项目则被排挤在一边。此外，根据 Web of Science 数据库线束，这篇论文已被引用约2300多次，比2006年以来发表的其他4篇重要的阿尔茨海默病基础研究报告都多。

基于这项研究，Sylvain Lesné名声大噪，2009年Lesné加入了UMN以及NIH资助的实验室，2008-2012年期间，他从NHS获得了77万多美元的资金支持用来研究Aβ*56，同时还有700多万美金用来研究AD的相关问题。2020年，Lesné成为UMN神经科学研究生项目的领导人。2021年5月，在Schrag向NIH提交其报告的4个月后，Lesné从NIH还获得了令人垂涎的R01资助，长达5年。而Karen Ashe方面，在论文发表后不到2周，就获得了神经科学领域的重要奖项波坦金奖，奖金高达10万美元。

关键致病物质找不到

事实上，在这篇论文发表后的16年间，不少专家都在质疑纯化Aβ*56研究的真实性。

美国肯塔基大学AD专家Donna Wilcock指出，这种寡聚体非常不稳定，会自发转化为其他类型，即使在纯化之后样本中也可能存在多种类型，因此很难说认知下降仅仅是由Aβ * 56引起的。事实上，Wilcock 和其他人表示，一些实验室已经尝试过了，但未能找到Aβ*56，不过很少有人发表这些发现，因为期刊通常对负面结果不感兴趣，而研究人员可能也不愿意反驳一位著名的研究者。

同时，“淀粉样蛋白假说”的主要倡导者、哈佛大学的Dennis Selkoe在2008年的两篇论文中也先后提到自己没有在人类体液或组织中找到Aβ*56。Selkoe表示，在科学领域，一旦你发布了你的数据，如果它不容易被重复，便会担忧它是不正确或不真实的。目前，几乎没有明确的证据表明Aβ*56存在。

被篡改的图像

2021年8月，Matthew Schrag接到电话，他的一名同僚问他是否对一份工作感兴趣——提供工作的另一方是两名神经学家，他们正准备对AD药物研发企业Cassava Sciences进行做空，同时他们怀疑该公司的阿尔茨海默病疗法Simufilam——一种阻止可溶性Aβ沉积于大脑的药物的研究数据可能有些问题，出现了理论基础与临床试验数据不符的现象。为了确认这些发现，他们开出了1.8万美元的酬金。

Matthew Schrag此前因为公开批评FDA批准抗Aβ的Ad药物Aduhelm而名声在外，他自己的研究也反驳了Cassava Sciences的一些说法。2021年12月，Matthew Schrag 访问了学术打假网站 PubPeer，他将“阿尔茨海默病”作为关键词在PubPeer进行搜索，无意中见到了Lesné署名的一些文章被人发帖指出问题，之后Schrag审查了一些Lesné没有被贴在PubPeer的文章，包括发表在Nature的那篇论文，从中他找到了多张疑似被修改的图片。随后，Schrag将这些发现汇报给了多家杂志与科研机构。

《Science》为此进行了长达6个月的调查，邀请了独立的图像分析专家以及多名顶尖的AD研究人员对这些论文和图片进行进一步的研究，而最终的结果显示，研究人员对数百张照片提出了质疑，包括Lesné论文中的70多张照片。研究表明其中一些图片可能是进行正常处理时的失真，但另一些则无法简单用失真来解释。Wilcock表示，有些看起来像是“令人震惊的公然”篡改图像的例子。

Selkoe表示，他并没有在每一张可疑的图像中看到篡改，但“肯定有至少12或15张图像，我同意除了篡改之外没有其他解释”，有一张显示纯化Aβ*56的图像显示出“非常令人担忧”的篡改迹象。一些图片的不当程度足以挑战整个研究的可信性。

知名的学术打假人、分子生物学家及法医图像顾问Elisabeth Bik也指出，她甚至找到了更多先前没被发现的问题图片，作者“似乎是通过拼凑不同实验的部分图片拼凑在一起来合成的图像”，“获得的实验结果可能不是想要的结果，论文中的数据可能已经被更改为了能更好地符合假设的数值。”

值得一提的是，Schrag在没有Lesné署名的条件下抽查了Ashe的论文，他没有发现任何异常，这表明Ashe没有不当行为。但Wilcock表示，如果你像Ashe那样一次又一次地在图片上签字，申领荣誉，公开发言，并因此获得奖项，那你必须确保这些东西是正确的。Ashe显然没有履行这一严肃的职责。

重新思考

目前，Lesné还没有对外界进行任何回复，而Ashe则通过电子邮件拒绝了《Science》的采访，她表示“仍然对Aβ*56有信心”，并正在进行研究Aβ寡聚体结构的工作。“我们已经取得了初步结果。我仍然对这项工作感到兴奋，并相信它有可能解释为什么Aβ疗法仍然有效，尽管最近针对淀粉样斑块的治疗失败了。”

《自然》杂志则对这篇论文做了特别标注，表明正在调查中，请读者对结论保持谨慎。

Schrag在《Science》的调查报告最后表示，涉嫌造假的论文仅研究了Aβ*56，而Aβ*56并不是Aβ研究的主流，β淀粉样蛋白寡聚体可能依旧在阿尔茨海默病中有着某种功能，近年来也有一些研究人员们发现寡聚体与动物模型的认知能力受损有关，人们并不需要因为这样一个事件而对相关领域心生胆怯，但它能让我们停下来重新思考整个理论背后的根基。