迎来曙光？礼来阿尔兹海默症药物2期临床取得积极数据

近日，礼来公布了阿尔茨海默症在研新药donanemab在一项2期临床试验的中期结果，数据表明，donanemab单抗能够清除大脑中的β淀粉样蛋白斑块，帮助阿尔茨海默症患者显著减缓认知和日常功能指标的下降。具体而言，该中期结果达到了阿尔茨海默病综合评分量表（iADRS）从基线到76周变化的主要终点，相较于安慰剂，单抗治疗组对综合评分的下降减缓了32%。

据了解，上述2期临床试验名为TRAILBLAZER-ALZ（NCT03367403），是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心的临床研究，共计纳入272名患者，旨在评估donanemab治疗早期症状性阿尔茨海默病的安全性、耐受性和疗效。

最终的临床研究数据显示，donanemab达到了这项研究的主要终点，即与安慰剂相比，使得患者的iADRS从基线到76周下降了32%，具有统计学意义。iADRS结合了认知测量ADAS-Cog13和功能测量ADCS-iADL这两种阿尔茨海默病常用的测量方法。与安慰剂相比，donanemab在测量认知和功能所有预先指定的次要终点上也显示出一致的改善，但未在每个次要终点上达到名义上的统计学意义。

此外，对淀粉样蛋白沉积的成像检测显示，接受donanemab治疗的患者大脑中的淀粉样斑块大幅度减少。根据一份使用名为Centiloid的评估淀粉样蛋白水平量表，患者大脑中的淀粉样斑块水平平均下降了84个单位。他们的基线水平为108，而低于25被认为是淀粉样蛋白扫描结果为阴性，与健康人群相仿。不过需注意的是，该试验为2期临床试验，donanemab的最终疗效还有待更大规模的3期临床试验检验。

但总而言之，业内认为，在某种程度上，donanemab二期积极数据至少为不断折戟的阿尔兹海默症药物研发带来了希望。

根据国际阿尔茨海默症协会发布的《2018年世界阿尔茨海默症报告》，截至2018年，全球共有5000万阿尔茨海默症患者，社会相关成本达1万亿美元，而随着人口老龄化的趋势，预计到2030年全球阿尔茨海默症患者将会达到8200万人，2050年将达到1.52亿人。

庞大的患病群体吸引了药企的争先布局，然而，自2002年以来，各大药企在该方向药物研发先后投入了2500多亿美元，但FDA历史上仅批准6个产品，并且这些药物都只是对症治疗，没有一种能够阻止或者延缓AD病情的进展。

2019年11月2日，首个中国原创，也是全球首个糖类多靶抗阿尔兹海默病创新药物九期一获得国家药监局有条件批准上市，用于轻度至中度阿尔茨海默症，改善患者认知功能，该产品的上市填补了这一领域17年无新药上市的空白，在业内引起前所未有的关注。截止目前，九期一已获得美国FDA批准开展国际Ⅲ期临床试验，该临床试验预计2024年完成，2025年开始提交新药申请。

发现AD的潜在机制和寻找能够阻止导致神经元破坏的致病步骤的药物是一个非常漫长且耗资巨大的过程，至今人们对 AD 的发病原因和具体机制尚不完全清楚，目前药物研发都是基于各种假说理论，包括淀粉样蛋白假说”、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等等。

其中，“淀粉样蛋白假说”是近几年阿尔兹海默症相关药物研发的主流，该假说的主要内容为，阿尔兹海默症患者的发病机制可以概括为，大脑内异常沉积的淀粉样蛋白（Aβ）导致阿尔兹海默患者大脑损伤和意识衰退，而同时，淀粉样蛋白的异常堆积也会导致该蛋白的降解出现问题。

现阶段基于“淀粉样蛋白假说”的最知名临床研究药物要属渤健和卫材联合开发的aducanumab，这是一款曾经历大反转命运的药物。

其曾因在两项三期临床研究中对于阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，很可能难以到达主要疗效终点的缘由而被终止，后又因为临床结果有积极数据的新发现又再次启动上市申请，2020年8月，美国FDA已受理阿尔茨海默病在研新药Aducanumab的生物制剂上市许可申请，并授予其优先审评资格。根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA），FDA的审评目标日期为2021年3月7日。FDA表示，在条件允许的情况下，将提前采取行动，加速审批这项申请。

同时，欧洲药品管理局（EMA）也接受了aducanumab的上市授权申请（MAA），如若获得批准，aducanumab将成为减少阿尔茨海默氏病临床下降的首个疗法，并且还将成为证明去除Aβ蛋白可带来更好的临床结果的首个疗法。

来源：医谷网