“缬沙坦致癌物杂质风波”再升级，华海药业遭FDA发布进口禁令

继美国FDA于9月20日发布针对华海药业的检查483报告之后，“华海药业缬致癌物杂质沙坦事件”再起波澜。

祸不单行

9月28日，FDA宣布将华海药业置于进口警戒状态，停止华海药业所有原料药及使用华海原料药所生产的制剂产品的进口。

FDA表示，这一决定是基于最近一次对华海药业制药厂房的现场检查做出的，华海药业必须查明杂质产生的原因，并改善质量检验系统之后，相关产品才能恢复进口。

FDA还提醒制造商，他们有义务开发、使用适宜的方法进行杂质检测，包括变更生产工艺的情况。如果检测出了新的或者更高级别的杂质，应该充分评估并采取行动，确保患者用药安全。

“屋漏偏逢连夜雨”，同日，欧洲药品管理局（EMA）亦发布公告称，由于华海药业位于浙江临海川南的工厂在缬沙坦生产过程中，并未能够很好地遵守GMP相关规定，因此该生产基地生产的缬沙坦原料药将被禁止进入欧盟。同时，EMA也在考虑对华海药业临海川南工厂生产的其他产品采取行动。EMA表示，在最近一次的对华海药业的检查中（主要针对缬沙坦车间，检查于9月完成），发现公司存在数个问题，包括不能很好地检测出缬沙坦产品中的杂质物质，包括N-亚硝基二甲胺（NDMA）、以及另一种可能致癌杂质N-亚硝基二乙胺（NDEA）。

说到NDEA，早在9月13日，FDA向公众发布的关于缬沙坦原料药杂质的最终调查结果显示，在三批Torrent制药公司召回的缬沙坦药品中还存在意外的杂质--N -亚硝基二乙胺（NDEA），公开资料显示，和之前检测出的NDMA一样，该物质也是由特定的制造步骤和化学反应序列形成的，根据2017年世卫组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单，NDEA也是一种2A类致癌物。

事件回溯

今年7月，先是欧盟药品管理局（EMA）发布公告称华海药业生产的缬沙坦原料药被检测出含有N-亚硝基二甲胺（NDMA），EMA的抽查结果显示，华海的缬沙坦原料药N-二甲基亚硝胺含量为3.4ppm至120ppm之间，平均含量66.5ppm，比欧盟暂定标准0.3ppm超过200多倍，N-亚硝基二甲胺是一种可能致癌的物质，根据实验室测试结果，长期使用含有该物质的药品可能引发癌症。

由此，EMA要求各国召回相关药品，并表示市场上不该再出售由华海提供原料药的缬沙坦药品。

在欧盟发现缬沙坦片剂含有致癌物后，美国FDA紧随其后，要求Major Pharmaceuticals，Solco Healthcare和Teva Pharmaceuticals Industries Ltd.三家公司召回缬沙坦药品，而华海正是这三家公司缬沙坦原料药的供应商。

缬沙坦是目前全球市场上主流的降高血压药物，资料显示，通过抑制血管收缩和醛固酮的释放，进而降压，除了控制血压的效果以外，还能保护心脏、脑血管、肾脏等器官。

华海药业是全球最大的沙坦类原料药供应商，根据年报显示，2017年华海药业缬沙坦原料药销售金额为人民币3.28亿元，缬沙坦片与缬沙坦氢氯噻嗪片两种制剂销往美国，2017年的销售金额约1.3亿元人民币。

在EMA和FDA相继发布召回信息后，华海药业迅速采取了积极行动，发布公告称，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA）。经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微，且就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性，“该杂质含有基因毒性”。

考虑到该杂质的基因毒性风险，华海药业立即停止了当时缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，暂停所有供应，并向客户和相关监管机构进行主动告知。

同时，华海药业称NDMA杂质的产生与公司2012年更改了缬沙坦的生产工艺有关，但该生产工艺获得相关部门批准，且缬沙坦原料药均严格按照各供应所在国的GMP标准和注册法规要求合规生产，“单个未知杂质含量”及“总未知杂质含量”一直符合国际注册标准，但此前的检测手段又未能进一步到能够检测出NDMA。

值得一提的是，今年8月初，华海药业在缬沙坦杂质风波后接受了FDA现场检查，而FDA则在9月20日发布了对华海药业现场检查的483文件，指出了公司在生产中的11个问题。此外，FDA在今年8月初还发布了两份对华海药业现场检查的483文件，检查时间分别是2016年11月和2017年5月，指出的问题分别为4个和2个，检查结论均为Voluntary Action Indicated （VAI，解释见下文）。

根据财联社的报道，FDA为保证在美上市的食品药品的安全有效，会经常对生产企业做现场检查，以判断企业研发、生产环节是否合规。而检查结论会分为三个等级，包括1、No Action Indicated（NAI）：即零缺陷；2、Voluntary Action Indicated （VAI）：检查发现有问题，但不必立马整改；3、Official Action Indicated（OAI）：问题严重需立即整改。

对于后两种情况，FDA均会出具483文件指出企业存在的问题。对于VAI的情况，FDA会给企业一定时间（通常是15个工作日）来解释、辩解或给出整改计划，这也是比较常见的情况，很多企业均会遇到；而对于OAI，FDA则可能发出警告信（Warning Letter），并且大概率会伴随进口禁令（ Import Alerts），禁止涉事企业药品出口美国，直至警告信解除。

所以，根据28日晚的FDA公告，可以知道FDA对华海药业8月的检查结果定论为最严重的Official Action Indicated（OAI）。

“宠儿”沦落

华海药业是国内仿制药企业中公认的佼佼者。截至目前，该公司至少有10个品种（15个品规）通过一致性评价；是国内首个通过美国FDA制剂认证的企业，也是国内通过欧美澳等国际主流市场官方认证最多的制药企业之一。然而，一纸禁令让曾经风光无限的“宠儿”正在沦落。

有分析人士指出，受上述事件影响，初步预估华海药业仅仅在2018上半年销售额将减少1.7亿元，净利润减少1.1亿元，同时，或将产生“蝴蝶效应”，未来很可能会引发整个沙坦类药物超百亿市场的大震荡。

财联社亦报道称，一位长期跟踪华海药业的分析师表示，虽然此前国内也有公司收到过类似的进口禁令，但只是针对个别品种，而此次FDA对华海的禁令是针对公司全部产品，因此严重程度更大。并且，还可能引发连锁反应，如其他国家的跟进以及客户的索赔等，甚至影响带量采购。

另外，有关投资人士称，按照FDA的规程，Warning Letter 与 Import Alert的摘帽取决于问题企业的整改效果与速度，以印度企业和中国企业的经历来看，通常这一过程会持续1.5到2年（比如海正药业2015年得到警告信与进口警示函，公司通过整改2017年摘帽成功）。

“在这1.5到2年的时间里，公司会面临着巨大阵痛期，毕竟目前一大半的销售业绩来自于海外市场，需要立马用国内市场去弥补并不容易。”上述投资人表示。

根据华海药业此前发布的2017年年报显示，报告期内，公司海外营业收入约30亿元，占公司营业总收入的约60%。其中，美国是华海药业比较重要的市场，销售额预计在10亿元左右。

也有业内人士指出，华海药业的此次事件也给国内企业敲响了警钟，欧美市场监管非常严格，一旦犯下错误，后果很可能是灾难性的，国内企业一定要练好基本功。

来源：医谷网综合报道