新型紫杉醇将成为晚期胆管癌的新型替代疗法

胆管癌统指胆管系统衬覆上皮发生的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类。近年来胆管癌的发病率逐年升高，尽管对于胆管癌的诊断及治疗，国外早在 10 年前就已制定了相关指南。但对于晚期胆管癌来说，目前的治疗手段仍然十分有限，其一线治疗主要是吉西他滨和铂类，5年生存率仅有5%。因此亟需寻找更多有效治疗药物。

近日发表在JAMA Oncology杂志上的一项研究表明，纳米白蛋白结合新型紫杉醇（nab-紫杉醇）和吉西他滨联用在晚期胆管癌治疗中有很好的疗效。

研究详情

患者入组

这项单臂、II期临床研究在美国和欧洲的23个社区和学术中心进行。2014年9月至2016年3月之间入组的患者均为确诊的晚期或转移性胆管癌患者，且之前未接受过系统性治疗（年龄≥18岁），ECOG评分为0-1分且Child-Pugh评分＜8分。既往接受过手术、放疗或针对肝 脏治疗的患者未排除在外。

试验方法

每28天为一治疗周期，在治疗周期的第1、8、15天，分别给予患者静脉注射nab-紫杉醇125 mg/m2，随后给予吉西他滨1000 mg/m2，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

主要研究终点为可评估人群中6个月无进展生存期（PFS）的提高情况（原假设和替代假设分别为55％和70％）。 次要研究终点包括中位总生存期（OS），PFS，进展时间，最佳总体反应率，疾病控制率，安全性和毒性，以及碳水化合物抗原CA19-9的变化与生存的关联。

研究结果

共招募了74名中位年龄为62岁（范围36-87岁）的患者，其中包括44名女性（60％）。患者接受的中位治疗周期数为6（范围，1-18），中位随访时间为10.2个月（范围，0.6-27.3）。 观察到的6个月PFS为61％（95％CI，48％-73％），不利于替代假设。中位PFS为7.7个月（95％CI，5.4-13.1），中位OS为12.4个月（95％CI，9.2-15.9），中位进展时间为7.7个月（95％CI，6.1-13.1）。

确定的最佳总体反应率和疾病控制率分别为30％和66％。CA19-9变化和中位PFS变化以及中位OS之间关联的风险比为2.02（95％CI，0.86-4.75）（P = 0.10）和1.54（95％CI，0.64-3.71）（P=0.34）。3级或以上与治疗相关的血液学和非血液学不良事件分别为中性粒细胞减少症（43％）和疲劳（14％）。

关于nab-紫杉醇

紫杉醇是一种从短叶红豆杉植物皮中提取的广谱抗肿瘤化疗药物，主要作用于微管和微管蛋白系统，可促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，导致肿瘤细胞死亡。相关研究表明，紫杉醇较顺铂及阿柔比星能更有效地抑制体外胆管癌细胞的增殖，并能通过诱导其凋亡而发挥抗肿瘤作用。

传统紫杉醇在水中几乎不溶解，其注射剂处方中用聚氧乙基蓖麻油和无水乙醇作为助溶剂。聚氧乙基蓖麻油在体内降解时会引起组胺释放而产生严重的过敏反应，同时在给药前用氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液稀释时会产生沉淀。

白蛋白结合型紫杉醇(nab-紫杉醇) 含紫杉醇 100mg 及人血白蛋白约 900mg。紫杉醇是药物活性成分，人血白蛋白作为辅料起分散、稳定微粒和运载主药作用，形成 130 纳米大小的紫杉醇颗粒，而携带紫杉醇分子的白蛋白，通过与细胞膜上的白蛋白受体 gp60 结合，激活细胞膜上的小窝蛋白，通过血管内皮细胞将紫杉醇转移至肿瘤组织中，继而进入肿瘤细胞内。研究显示，与等剂量的溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤活性更强。

尽管本试验未达到其主要疗效终点，但结果表明，nab-紫杉醇加吉西他滨方案耐受性良好，可能是目前治疗晚期胆管癌的替代方案。

参考来源：

1. Sahai V, Catalano PJ, Zalupski MM, et al. Nab-Paclitaxel and Gemcitabine as First-line Treatment of Advanced or Metastatic CholangiocarcinomaA Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online August 30, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3277.

2. Tang ZH，Zhong DW，Li HY，et al． Cell cytodynamics detection of cholangiocarcinoma cell induced apoptosis by paclitaxel［J］． Modern Oncology，2010，18( 5) : 869 － 871．

3. 滕小玉,管忠震,姚志文,等. 晚期实体癌患者对不含聚氧乙烯蓖麻油注射用紫杉醇白蛋白纳米粒悬浮液的临床耐受性研究[J]. 癌症,2004,(z1):1431-1436.doi:10.3969/j.issn.1000-467X.2004.z1.016.

来源：CPhI制药在线

作者：叶枫红  

来源：CPhI制药在线   作者：叶枫红