真实世界研究如何“助跑”医药研发

“万艾可（俗称伟哥）本是科学家们发明的心脏病新药，本寄望于它能够治疗心绞痛，但是在临床试验的过程中，通过大量患者提交的临床反应数据，发现这种药物竟然对ED（性功能勃起障碍）类患者具有明显的疗效，科学家于是‘改弦易辙’，加大了在这方面的研究投入，才有了后来举世闻名的‘伟哥’，这是具有早期真实世界研究雏形特点的古老案例之一”。阿斯利康医学副总裁康志清在日前举行的2018医学事务领导人高峰论坛上表示。

“RWE”补位“RCT”

何谓“真实世界研究”？真实世界研究（RWE）起源于实用性临床试验，最早应用于药物流行病学范围，具体是指在较大的数据样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，在真实医疗过程中，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，在广泛真实医疗过程中评价干预措施的外部有效性和安全性。

但是随机对照试验（RCT）的出现大大早于真实世界研究，因此其一直被业内当作药物临床试验所参照的“金标准”，不过，其局限性也愈发凸显。

据了解，在循证医学时代，以RCT为主的研究方式确实解决了新药的有效性与安全性问题，但是也带来了很多困扰和难题，事实上，RCT通过一系列入选排除标准选取一定样本的特定人群，导致其纳入人群限制较多，而用药条件控制严格，使得研究结果的内部真实性较高，外部真实性却较差，无法确定在真实临床实践中的可推广性。另外出于控制变量的设计，RCT很少获得关于伴随疾病和伴随治疗的信息，并且为了依从研究方案，往往采取较多的干预措施，这在临床实践中也不太现实。总的来说RCT有“三高三小”：高度选择人群、高费用、高度内部一致性，研究观察时间短、样本量一般较小、真实世界代表性小，因此，在临床研究中很多场景并不合适RCT。

正是由于RCT存在上述在临床实际应用中的推广受限等问题，才有了真实世界研究的“一席用武之地”，“真实世界数据可以解决过去RCT不能够解决的问题，近年来，真实世界研究开始越来越受到医疗界的关注和重视，比如， FDA就曾于 2017年发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规的决策》，该指南明确了FDA对真实世界证据用于医疗器械审评的态度。”辉瑞医学副总裁谷成明指出。

而在我国，关于真实世界研究的专项标准也在相继进入行业视野。今年8月3日，由吴阶平医学基金会肿瘤医学部主委吴一龙牵头组织相关专家撰写的《真实世界研究指南》正式发布，将帮助中国研究者更好地开展RWS研究。9月6日，由零氪科技参与支持撰写的《真实世界研究实践专家共识》发布。该《共识》从国内外RWS现状等基本问题谈起，探索了RWS目前存在的误区、流程、应用场景等问题。希望通过开展RWS，将我国真实世界条件下获取到的海量医疗数据形成真实世界证据，让高质量的真实世界证据成为最佳临床证据，解决我国临床证据不足的现状，提升国际学术地位。

“从始至终”贯穿新药研发的整个生命线

“可以说，真实世界研究贯穿了新药研发、药品上市及上市后的各个阶段。” 零氪科技联合创始人、首席临床运营官李丽平对医谷表示，“在药品研发的实验室阶段，真实世界研究有助于发现药物的新靶点；在临床阶段，这个阶段开展真实世界研究可以了解药物相关治疗领域的疾病负担和未满足的需求，从而可进行市场前景挖掘，如从真实世界数据库中了解该疾病的已有治疗产品、治疗情况等信息。同时，还可以精准地发现目标患者分布的医院和科室，帮助更快地招募符合入组标准的患者；在药品上市申请阶段和审评阶段，真实世界研究有助于药物安全性风险的识别，如制定风险管理计划、药物警戒计划、风险管理最小化计划等。一旦药品获批上市后，监管机构会持续监测真实世界患者使用情况，以持续判断药品的风险效益情况，在这个阶段，可通过大范围收集患者使用情况，开展真实世界研究中的安全性及有效性监测，对产品进行生命周期管理，利用真实世界数据开展卫生经济学评价。”

正是看准了真实世界研究在药物研发中的重要性，零氪科技正在进行相应的发力布局，据李丽平介绍，零氪科技作为一家医疗大数据公司，由于有着海量优质医疗数据的加持，公司与药企和医院达成了多项战略合作，帮助其进行患者招募，为了更具专业性，零氪科技于去年斥资收购了较早接触受试者招募行业的企业之一--北京厚普医药科技有限公司，“基于真实世界数据可以加速招募，也能更精准地招募到患者，截至今年上半年，我们已完成相当于去年全年的招募指标，预计到年底能够完成去年指标的两倍，让更多患者受益”。

总而言之，真实世界研究以其研究对象有很强的外部代表性、干预措施符合临床实际、临床实践环境，无盲法，无安慰剂，可以无对照、反映“病人”的效果（疾病管理），而不仅是“疾病”的疗效、也包括健康促进和卫生决策的特点可以直接推之于临床实践。真实世界研究不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据，通过真实世界数据证据，平衡临床疗效和成本效益，同时也在一定程度上会加快药品上市获批的速度。

可以预见，真实世界研究对于医药产业的影响会从曾经的“可有可无”到“不可或缺”。

数据标化低成掣肘，如何破

虽然真实世界研究有那么多利处，但同时也面临着诸多挑战：譬如真实世界研究需要大量的研究数据样本，而一直以来我国存在的收集的医疗临床大数据没有统一规范，异质化严重，换句话讲就是医疗数据的体量大但标准化程度很低，再加上我国医疗服务机构的HIS系统各自为营，没有全国性的疾病数据库，以上都成为了真实世界研究的发展掣肘。

零氪科技首席医学官杨海英也表达了同样的隐忧，她表示：“医疗临床大数据规范化和标准化的缺乏，客观上存在两大类因素：一是数据来源本身，二是数据处理能力。先说数据来源本身，事实上，其对医院病例的书写质量要求是很高的，如果想从源头提升病历的规范化和标准化，原始病例的书写质量和规范必不可少。而对于数据处理能力，其实很多人对真实世界研究的数据处理还没有一个非常清晰的概念，数据处理的整个流程包括录入、数据编码归一化、质控这些重要的环节。首先，数据录入并不是靠机器学习完全能够解决的，从整个录入情况看，还要基于计算机钻研学习的进步是否可以有效处理某些类型的数据，但是相当部分的文本内容仍然需要受过专业培训的人工来处理，因此现阶段以机器和人工双结合的数据处理办法来做数据的录入处理是很重要的；其次，医疗病历中的记录信息是需要用国际认可的编码词典进行专业的编码和归一化的处理，这是后续做统计分析的基础；再次，数据处理的整个过程对数据的质控要求相当高，需要有一套完整的质量控制体系来保证数据处理的准确性。同时，由具备医学背景的专业人员进行数据的准确性核查也是非常重要的。但是，由于医院的特殊性质，内部并未有专业的技术团队进行数据处理，这就给零氪科技这样的大数据公司带来了机遇。”

据医谷了解，为对医院的数据进行标准化和结构化，零氪科技建立了一整套智能化数据处理体系，由此可以中心化做临床数据的录入处理和核查，在整个数据的处理过程中，既有先进的机器学习技术应用提高效能，又有非常专业的医学人才参与全程的规划核查，从而在质量和效率上进行了“双重保证”。

另悉，截止2018年上半年，零氪科技已经积累接近300万的结构化病历数据，且这个数据量级还在逐步扩大，在此基础上，零氪科技目前正在着力推动真实世界研究中的海量真实数据在人工智能研究、临床科研、药品研发及评价、医疗保险支付等多个场景的应用。

来源：医谷网   作者：史士云