逐一详解！18种抗癌药进入专项谈判，它们好在哪儿？（上）

国家医疗保障局于8月17日发布了《关于发布2018年抗癌药医保准入专项谈判药品范围的通告》，文件中确认12家企业的18个品种纳入2018年抗癌药医保准入专项谈判范围。

这18个药物之所以能入围，核心还是有研究数据支持，确实是有效的药物。为了方便大家保存查阅，我们将18种药物按照适应症重新排序整理（肺癌，其它实体瘤，非实体瘤三类）。

肺癌

1. 安罗替尼

从很多方面来看，安罗替尼和索拉非尼等都有相似之处。但安罗替尼适应症主要是非小细胞肺癌，软组织肉瘤等。

对于非小细胞肺癌患者，一线和二线治疗都比较明确，如果有敏感的EGFR或ALK突变等，就可以用靶向药物，如果没有，主流就是化疗或免疫疗法。但是对于晚期患者，化疗和靶向药一段时间后都会出现耐药的情况，这时候通常就没有什么好办法了。安罗替尼的上市，给这些耐药患者带来了新希望。

安罗替尼针对非小细胞肺癌的三期临床试验结果，上个月刚发表在权威的《美国医学会杂志.肿瘤学》上。研究发现，安罗替尼的中位总生存期比对照组更好（9.6个月 vs 6.3个月），中位无进展生存期也更长（5.4个月 vs 1.4个月）

除了肺癌，安罗替尼在软组织肉瘤上也开始展现一些疗效。今年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的双盲对照数据显示，它作为二线用药，对软组织肉瘤有明显的治疗效果。

当然，和其它多靶点药物一样，使用安罗替尼需要注意副作用。通常，靶点多的药物起效范围更广，但副作用也更加复杂，需要严格监控。必要的时候要做剂量调整甚至停药。

下一步，希望安罗替尼能做更多的联合用药研究，尤其是和免疫药物联用。大分子抗血管生成药（比如安维汀）和免疫药物联用已经取得了一些积极效果，安罗替尼这种小分子抗血管生成的药物，是否也能进一步提高免疫疗法效果，提高受益患者比例，延长起效时间？我们拭目以待。

参考文献:

Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Aug 9.

2. 奥希替尼

2018年《新英格兰医学杂志》发表文章显示，泰瑞沙用于治疗由于EGFR T790M突变而耐药的肺癌患者，效果显著好于化疗药。客观缓解率大幅提高（71%对31%），中位无进展生存时间是10.1个月对4.4个月，而且显著副作用比例小很多（23%对47%）。

2018年《新英格兰医学杂志》发表3期临床试验结果显示，泰瑞沙用于一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者，显著比一代药物好。比如中位无进展生存时间是18.9个月对10.2个月，提高了整整8.7个月，整体降低了54%的疾病进展或死亡风险，同时副作用也要更小一些。

参考文献：

1：Osimertinibin Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med.2018 Jan 11;378(2):113-125.

2：OsimertiniborPlatinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. 2016

3. 克唑替尼

克唑替尼是精准医疗的杰出代表，研发过程非常经典，由于找对了最对症的患者，临床试验速度惊人：2011年在美国被加速批准上市，2013年就在中国上市，是从美国来到中国最快的抗癌药物之一。值得一提的是，它的发明人之一是菠萝好友，华裔科学家崔景荣博士。

2014年12月 《新英格兰医学杂志》发布3期临床试验结果证实，ALK融合突变阳性的晚期非小细胞肺癌一线使用克唑替尼，效果显著优于常规化疗。客观缓解率是74%对45%，而中位无进展生存是10.9个月对7个月，同时其副作用也低于化疗。

很多人只知道克唑替尼治疗ALK阳性肺癌不错，其实它对ROS1融合突变肺癌效果也很好，FDA也早已批准了它上市治疗这类患者。

主要数据发表在2014年的《新英格兰医学杂志》上，研究中客观响应率高达72%，中位无进展生存达到19.2个月。这些数据和ALK融合突变肺癌的很像，也显著好于历史上肺癌患者使用化疗的效果。

这个结果最近在中国患者身上也被证明，由吴一龙主任牵头并于今年发表在权威刊物《临床肿瘤学杂志》的研究发现，中国ROS1阳性患者使用克唑替尼后，客观响应率是72%，其它主要结果也和其它国家结果一致。下面这张瀑布图非常惊艳。

参考文献：

1：First-LineCrizotinib versus Chemotherapy in ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2014;371:2167-2177

2：Crizotinib inROS1-rearranged non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 371:1963-1971,2014.

3：Phase II Study ofCrizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non–Small-CellLung Cancer. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1405-1411.

4. 阿法替尼

阿法替尼是二代靶向药物，属于不可逆抑制剂，和1代的可逆性抑制靶向药比如易瑞沙或凯美纳相比，无论理论上还是临床数据上，有展现出一些不同的地方。理论上，它抑制EGFR靶点活性更强，可以对付一些对一代耐药的肿瘤，甚至是一代药物无效的肿瘤。

临床试验数据也很有意思，比如它看起来能延长EGFR19号外显子缺失突变患者的总生存期。2015年的《柳叶刀·肿瘤学》杂志公布的3期临床试验结果显示，和化疗相比，阿法替尼把携带EGFR19号外显子缺失突变患者的中位存活期延长了整整一年（33个月 vs 21个月）。

但奇怪的是它对L858R突变患者却没有优势，为啥两类EGFR突变患者用阿法替尼效果差别这么大，背后的科学还不是特别清楚。

阿法替尼也能治疗部分对一代靶向药效果不敏感的罕见EGFR突变，包括18号外显子突变患者（尤其是G719x突变）。多个临床报道显示18号外显子突变患者对阿法替尼敏感，可以考虑单独使用，或者作为手术前的新辅助治疗使用，帮助缩小肿瘤，提高手术成功率。

参考文献：

1：Afatinib versuscisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma(LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from tworandomised, phase 3 trials. The Lancet Oncology. 16 (2): 141–51.

2：EGFR Exon 18Mutations in Lung Cancer: Molecular Predictors of Augmented Sensitivity toAfatinib or Neratinib as Compared with First- or Third-Generation TKIs. ClinCancer Res. 21 (23): 5305–13.

5. 塞瑞替尼

塞瑞替尼最近刚刚在中国获批上市！这个药和我关系很近，不仅前老板李南欣博士是主要参与者，更重要的，这是我的好友Tom Marsilje博士亲自合成的药物。

塞瑞替尼在中国上市是用于二线治疗，针对的是使用一代靶向药物克唑替尼后出现进展或不耐受的患者。克唑替尼于2013年在中国上市，效果很好，对75%左右ALK 突变肺癌患者有效。但它也面临耐药性问题，患者通常使用1年左右就会出现。

二代ALK靶向药塞瑞替尼应运而生！塞瑞替尼对ALK的抑制能力比一代药物克唑替尼强很多，大约是20倍。加上塞瑞替尼能抑制新的ALK耐药突变肿瘤细胞，因此它能逆转耐药。

2014年发表的《新英格兰医学杂志》论文显示，塞瑞替尼能让56%的耐药患者肿瘤再次显著缩小。

值得一提的是，塞瑞替尼能穿过血脑屏障，能显著缓解脑转症状。对克唑替尼耐药的脑转移患者中，使用塞瑞替尼后，脑转移病灶的控制率达到65.3%！

参考文献

1：Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.2014 Mar 27;370(13):1189-97

2：Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity WithCeritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer PreviouslyTreated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol.2016 Aug 20;34(24):2866-73.

其它实体瘤

6. 维莫非尼

黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移。欧美黑色素瘤通常和喜欢暴晒有关，但中国发病原因更为复杂。在以往，中国患者基本都只能靠化疗或干扰素治疗，比如达卡巴嗪，效果不好。

对黑色素瘤的基因检测提供了新的思路。研究发现，在中国患者中，大约1/4存在BRAF基因突变，最普遍的就是BRAF V600E。

这个基因突变会导致细胞生长信号持续强劲，最终导致癌变。因此，使用能抑制BRAF基因的药物，就可能控制癌细胞生长，达到更好的效果。维莫非尼等BRAF靶向药就此出现。

维莫非尼由于效果明显，比化疗响应率高很多倍，因此早在2011年就在美国上市。在针对BRAF V600E突变，晚期黑色素瘤患者的3期临床试验中，用药一年的时候，84%用维莫非尼的患者还活着，化疗组只有64%。更惊人的是，维莫非尼组有48%的患者肿瘤显著缩小，而化疗的有效率只有5%。

近年来，研究主要集中在维莫非尼的组合疗法上，尤其是和MEK抑制剂（比如Cobimetinib，考比替尼）一起。BRAF和MEK属于同一条信号通路，1+1>2，两个靶向药一起用的时候，效果比单独使用维莫非尼更好。

3期临床试验显示，组合疗法比维莫非尼单药进一步延长了无进展生存期（12.3个月vs 7.2个月），其它关键数据，包括总生存期，客观缓解率等，都是组合疗法更好。

2015年，美国FDA批准了维莫非尼和考比替尼的组合疗法，用于治疗晚期黑色素瘤。我们也期待这个组合能尽快在中国获批。

参考文献：

1：Improved survivalwith vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med2011;364:2507-2516

2：Combined Vemurafeniband Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1867-1876

未完待续~

【作者简介】

李治中，笔名菠萝，拾玉儿童癌症公益基金会创始人、科普作家、北京大学客座教授。毕业于清华大学生物系，在美国杜克大学拿到癌症生物学的博士以后，在美国一个顶尖的药厂工作了很多年，一直在做抗癌新药的研发。

来源：菠萝因子

来源：菠萝因子   作者：菠萝