100%临床有效，广谱抗生素新药2期临床结果发布

总部位于马萨诸塞州Waltham市的Entasis Therapeutics是一家专注于发现和开发新型抗菌产品的临床阶段的生物医药公司。近日，Entasis公布了其抗生素组合疗法ETX2514SUL在多国进行的2期临床试验的积极顶线成果。ETX2514SUL由β-内酰胺酶抑制剂ETX2514与舒巴坦（sulbactam）组成，用于治疗复杂性尿路感染（cUTI），包括成人急性肾盂肾炎（肾脏感染）。

cUTI是指生殖泌尿道具有潜在复杂因素，例如结构或功能异常的尿路感染患者。肾盂肾炎患者，无论尿路是否有潜在异常，都被认为是一种cUTI患者。美国估计每年有300万例cUTI，肠杆菌是导致cUTIs的最常见病原体。其中不动杆菌是一种革兰氏阴性细菌，可引起严重感染（肺部、血液、尿路和伤口），并伴有高死亡率（50%）。美国估计每年有6至10万例不动杆菌感染病例，不动杆菌通常具有多重耐药性（MDR），其出现MDR的概率在美国为50%至60%，而在欧洲和亚洲部分地区为80%以上。不动杆菌对碳青霉烯类抗生素（β-内酰胺类抗生素）的耐药概率为50%。D类β-内酰胺酶的表达，经常与A和/或C类β-内酰胺酶一起，导致不动杆菌对β-内酰胺类抗生素，如舒巴坦的耐药性。舒巴坦是治疗不动杆菌感染的少数几种抗生素之一，目前，这些治疗选项都有疗效差和耐受性差的问题。

Entasis突破性抗菌新药产品管线（图片来源：Entasis官网）

Entasis正在开发一系列针对严重耐药性细菌感染的创新疗法，以对抗这一影响数百万患者生活的全球性健康危机。Entasis的药物发现平台综合应用了遗传学工具、分子动力学模拟和建模。该平台可分析、探索、筛选出新型抗感染候选化合物，设计成高度特异性的抗感染新药，专门治疗难治耐药性感染病原体。借助这一平台，Entasis发现了一系列有意义的，针对严重细菌感染的不同产品，包括ETX2514SUL（针对鲍曼不动杆菌感染），ETX0282CPDP（针对肠杆菌科感染），一种非β-内酰胺类PBP抑制剂（针对革兰氏阴性菌感染）和zoliflodacin（针对淋病奈瑟氏球菌感染）。

ETX2514和舒巴坦的分子结构式（图片来源：Entasis官网）

ETX2514是β-内酰胺酶A，C和D类的强效和广谱抑制剂。ETX2514能恢复多种β-内酰胺类抗生素对革兰氏阴性菌，MDR病原体的体外活性。在临床前研究中，ETX2514恢复了舒巴坦对鲍曼不动杆菌的抗菌活性。ETX2514SUL这个抗生素的组合疗法，可能再次为医生提供安全有效的抗菌治疗选择。此前，FDA已授予了ETX2514SUL合格传染病产品（QIDP）认证和快速通道资格，用于治疗鲍曼不动杆菌引起的医院获得性和呼吸机获得性细菌性肺炎和血液感染。

此次报道的试验是一项双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估静脉注射（IV）ETX2514SUL对成人cUTI（包括急性肾盂肾炎）患者的安全性和有效性。试验在接受每6小时一次，500mg IV IMI（imipenem/cilastatin，亚胺培南/西司他丁）背景治疗的80名患者中开展。他们被随机分为两组，分别接受ETX2514SUL（ETX2514 1g和舒巴坦1g），或者安慰剂，每6小时一次，持续7天。在微生物学可评估人群（microbiologically evaluable population）中，ETX2514SUL加IMI显示了与安慰剂加IMI相似的微生物学成功（80%对81%）。在临床可评估人群中，两个治疗组都取得100%的临床成功。ETX2514SUL总体耐受良好，其不良事件（AE）概况与安慰剂组相似，两组均未报告严重不良事件（SAE）。值得一提的是，在一项探索性分析中，评估ETX2514SUL加IMI对由亚胺培南非易感病原体引起的cUTI的疗效，治疗组（3名患者）100%的患者到达了分离物的根除；对比安慰剂组（5名患者）的60%患者比例。

Entasis计划在即将举行的医学会议上展示第二阶段试验的其它细节，并计划于2019年第一季度，启动一项针对碳青霉烯类抗生素耐药的鲍曼不动杆菌感染的3期临床试验。

Entasis首席医学官Robin Isaacs博士表示：“Entasis对这项研究的结果感到非常满意。由鲍曼不动杆菌引起的感染是一个重要的问题，特别对碳青霉烯类抗生素耐药的鲍曼不动杆菌的感染，这是因为该类感染非常难以治疗，而使用粘菌素为基础的疗法死亡率接近50%。这项研究的结果为支持进一步开发ETX2514SUL作为严重不动杆菌感染的治疗方法，增加了大量临床前和临床数据。”

Entasis首席执行官Manos Perros博士说：“因为对老款抗生素的耐药性正在增长，革兰氏阴性菌引起的感染是当今医疗保健面临的主要挑战。这项2期的结果将支持ETX2514SUL进入3期，这是Entasis针对耐药性细菌感染、靶向病原体的产品管线开发策略的重要一步。”

参考资料：

[1] Entasis Therapeutics Announces Positive Topline Results from Phase 2 Trial of ETX2514SUL in Patients with Complicated Urinary Tract Infections including Acute Pyelonephritis. Retrieved August 14, 2018, from https://entasistx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/entasis-therapeutics-announces-positive-topline-results-phase-2

[2] 抗感染耐药新突破！3190万美元追加投资，阿斯利康高管加入。 Retrieved August 14, 2018, from http://www.wuximediaglobal.com/

[3] 新一代抗生素获批，治疗复杂尿路感染。 Retrieved August 14, 2018, from http://www.wuximediaglobal.com/

[4] Entasis Therapeutics. Retrieved August 14, 2018, from http://www.entasistx.com/

来源：药明康德

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