消灭实体瘤，科学家给CAR-T细胞装上了PD-1抗体

日前，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）的科学家们宣布，他们利用基因工程构建了一种新型CAR-T细胞，这种装备了新“武器”的CAR-T细胞有望治疗实体瘤。

这种新型细胞将CAR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂疗法合二为一。CAR-T细胞疗法利用基因工程将患者自己的免疫细胞改造成找到并杀伤肿瘤细胞的工具。而免疫检查点抑制剂解除了抑制免疫细胞功能的“刹车”，让它们能够更有效地对抗癌症。

CAR-T疗法在治疗血癌方面已经取得了卓越的成功，但是到目前为止，它们还不能有效消灭实体瘤。与之相比，免疫检查点抑制剂在帮助免疫系统对抗多种实体瘤方面非常有效，但是它们可能产生严重的副作用。

“我们思考的问题是，‘怎样才能进一步改良CAR-T细胞？’，”这项研究的负责人，MSKCC细胞疗法中心主任Renier Brentjens博士说：“于是我们决定尝试将这两种有前途的免疫疗法结合在一起。”

这种新设计的CAR-T细胞能够分泌一种简化版的免疫检查点阻断抗体。这种抗体的功能与已经获得FDA批准的nivolumab和pembrolizumab非常类似。它们能够与称为PD-1的蛋白结合。PD-1是抑制免疫细胞功能的“刹车”。抗体通过阻断“刹车”的功能，让CAR-T细胞和肿瘤周围的免疫细胞更有效地对抗癌症。

MSKCC的科研团队设计出两款这种新型CAR-T细胞，一款靶向在某些血癌细胞中表达的CD19抗原，另一款靶向在某些卵巢癌和胰腺癌表达的MUC16抗原。他们在多种小鼠的癌症模型中检验了这两款CAR-T细胞疗法的效果。

研究人员发现，在包括实体瘤在内的所有小鼠模型中，新型CAR-T细胞比传统CAR-T细胞在体内存留时间更长，而且疗效更好。更重要的是，由于免疫检查点药物在肿瘤附近释放，它们能够激活肿瘤附近的T细胞，从而募集患者自身的T细胞一起杀伤肿瘤。

本研究的图示（图片来源：《Nature Biotechnology》）

最后，研究团队发现血液循环中PD-1抗体的水平很低，这意味着免疫检查点药物没有从肿瘤附近扩散很远。它的重要意义在于这可以减少全身性的副作用。

“这项研究证明了起码在小鼠模型中我们可以一箭双雕，”Brentjens博士说。

他强调这一策略可以被看作为CAR-T疗法提供了一个新的技术平台。“我们可以根据患者的需求，构建分泌多种多样分子的CAR-T细胞，”他说：“我们不需要局限在这一种药物上。”

MSKCC的研究团队希望将这一新的CAR-T技术平台转化到医疗应用中去，他们目前正在筹划设计临床试验在人体中检验它们的功效。

参考资料：

[1] MSK Scientists Build “Armored” CAR T Cells to Smite Solid Tumors

Retrieved August 14, 2018, from https://www.mskcc.org/blog/msk-scientists-build-armored-car-cells-smite-solid-tumors

[2] Rafiq, et al., （2018）。 Targeted delivery of a PD-1-blocking scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in vivo. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/nbt.4195

来源：药明康德

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