癌症细胞疗法全球纵览_医药

2018

07/24

15:32

医谷网

作者：倪丹婷

医药

癌症细胞疗法的迅速扩张对医生、临床研究人员、行业药物研发人员和监管机构来说是一个挑战，癌症研究所（The Cancer Research Institute）是一个支持癌症免疫疗法研究65年的非营利组织，致力于绘制癌症细胞疗法的全球版图，其目标是创造一份全面、公正、科学的报告，以作为该领域的定量参考，并帮助利益相关者加速创新、协调和避免重复工作。

癌症细胞疗法的分布

癌症研究所目前正在跟进753种癌症细胞疗法，其中375种正在进行临床试验。令人惊讶的是，自从上一份报告以来（Ann. Oncol. 29,84-91；2017），癌症研究所的数据库目前包含了350种新增的细胞治疗药物，在2017年9月至2018年3月的6个月的时间内增长了87%，再次显示出这一领域的在研药物的迅速增长。在753种疗法当中，378种为临床前阶段，160种为一期临床，205种二期临床，6种为二期临床，4种已获批（2种在美国获批，另外两种分别在韩国及意大利获批）（见表1），有意思的是，753种疗法中的404种为CAR-T细胞疗法。（见补充图1）

从地理位置上看，北美地区（特别是美国），东亚地区（包括澳大利亚和新加坡）以及西欧（包括以色列）是三大创新集聚区，分别有357种、268种和128种细胞疗法在积极研发中，美国和中国正在引领全球细胞治疗研发竞赛，分别有344种和203种细胞疗法，占全球所有细胞疗法的73%。

根据不同的作用机制，癌症研究所将细胞疗法分为以下几种类型：CAR-T、T细胞受体（TCR）T、靶向未指定肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA）的自体循环T细、肿瘤浸润性T细胞（TIL）、基于新技术的T细胞疗法（如诱导多能干细胞（iPSCs）、CRISPR或γδT细胞）、源自自然杀伤（NK）或NKT细胞的细胞疗法，以及源自其他细胞类型（其他细胞疗法，如巨噬细胞或干细胞）的疗法，由于其作用机制而有资格作为癌症疫苗的那些细胞疗法已排除（见图1）。

癌症细胞疗法靶标

目前，细胞疗法领域正在针对113种不同的靶标，其中73种靶标的细胞疗法正在临床试验中，癌症研究所根据针对每个靶标的活性疗法的数量对前30个靶标进行排名，并且针对每个靶标按类型和临床阶段对治疗进行分类（见图2）。CD19是CAR T细胞的主要靶标，而未指定的TAA/TSA是其他类型的主要靶标，尽管靶向CD19或B细胞成熟剂（BCMA）的CAR T细胞具有前所未有的临床反应，但仍存在许多挑战，例如一些患有血液癌症的患者中CAR T细胞持续存在时间短，以及由于实体瘤中的免疫抑制微环境导致的渗透性差和肿瘤杀伤效应受限，细胞工程和制造方面的进展以及对生物学的理解可以解决这些局限性并推动该领域的发展。

然而，与其他方法的结合也可能解决一些缺陷，并且越来越多的细胞疗法正在与检查点抑制剂相结合，癌症研究所最近对ClinicalTrials.gov网站进行了研究，确定了20个正在进行中的试验，这些试验将细胞疗法与靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD1）及其配体PDL1的药物应用到一系列肿瘤类型中，在这20项组合研究中的16项中，Pembrolizumab和nivolumab（两种经批准的抗PD1药物）与细胞疗法相结合（见补充表1）。

与其他研发领域不同，癌症细胞疗法的大多数创新都是在学术中心进行，然后由商业实体许可，据癌症研究所的数据库显示，各学术中心拥有并正在积极开发251种细胞疗法，其中184种已经在临床阶段。中国在这方面的表现值得注意，其203种细胞疗法中有125种（62％）由学术机构拥有和开发，这125种中的116种（93％）在临床研究中（见补充图3）。CAR T细胞（主要针对CD19或BCMA）是中国首选的方法，在中国研发的大多数CAR T药剂不是创新疗法，而是本地生产的药剂，其作用与那些在美国已批准或在临床研发后期的药物相类似。全球更多的中心可能会在各个地方建立适合细胞疗法生产的当地设施，并将进行小规模的早期临床试验。此外，随着CliniMACS Prodigy（Miltenyi Biotec），Cocoon（Lonza）和Beacon（Berkeley Lights）等本地细胞生产技术的快速发展，预计本地制造用于临床研究细胞的进入门槛会变低。

挑战和机遇

细胞疗法之所以激动人心，是基于最近批准的细胞疗法带来的历史性临床效益，以及其他相关的漂亮的临床数据。然而，挑战仍然存在，例如接受批准的细胞疗法治疗的患者身上产生的严重副作用，中试放大生产的难度，疗效有限，加上严重的靶向、实体瘤中的肿瘤外毒性作用，以及由于复杂和个性化的生产过程导致的自体细胞疗法的高度可变性等问题。通过与该领域的主要领导者的互动，癌症研究所确定了三个主要挑战并提供了一些潜在的解决方案。首先，为了解决病毒载体用于细胞疗法的生产瓶颈，癌症研究所建议对非病毒载体技术进行临床评估将遗传构建体引入细胞。其次，为了克服可用于临床试验的志愿者患者数量有限的问题，并提高效率，癌症研究所建议采用基于主要方案和适应性设计的新临床试验设计来评估单个临床研究中的多种细胞疗法或靶标。第三，与检查点抑制剂相比，为了解决细胞疗法中实体瘤（占癌症发病率的90％以上）的有限成功，新的细胞疗法应该专注于治疗那些对现有癌症疗法无反应或快速产生抵抗性的实体肿瘤。