洛伐他汀发现者逝世

【新闻事件】：据纽约时报报道，洛伐他汀发现者、原默沙东著名科学家Alfred Alberts在科罗拉多因心脏病逝世，享年87岁。Alberts被默沙东传奇CEO Vagelos称为左膀右臂，是洛伐他汀复杂漫长开发的掌舵人。此人没有PhD学位但在华盛顿大学做到副教授，后跟随Vagelos到默沙东主持开发洛伐他汀。此人比较低调，在默沙东外没什么名声，但据说他住院后当地医生听说他是洛伐他汀发现者给他以明星待遇、纷纷索要签名。现在他汀已经是心脑血管疾病治疗的支柱产品之一，所以Alberts先生才受到如此厚爱。但是他汀的发现可是高度复杂，从一开始的假说到后来的重磅药物中间历尽千辛万苦。

【药源解析】：70年代心血管疾病（CHD）是美国主要致死疾病、与40%死亡有关，其中动脉硬化是一个主要病理表现。1910年俄国化学家Anitschlov提出一个假说认为动脉硬化是胆固醇引起，但临床发现动脉硬化患者总胆固醇水平并无太大异常。后来在著名的Frammingham和七国前瞻性研究中发现动脉硬化与胆固醇的一种、即LDL水平呈正相关，而与HDL负相关。早期的降LDL药物对CHD几乎没什么影响，所以LDL到底有多大作用当时业界看法不一。

第一个他汀是日本科学家远藤章发现的。这个人是个微生物学家，在美国做博士后期间发现CHD是个巨大未满足医疗需求，回日本后开始寻找降LDL药物。当时已知胆固醇生物合成的限速酶是HMGCoA还原酶，他的最初设想是细菌依靠胆固醇生存，所以有些细菌可能会产生HMGCoA还原酶抑制剂排除异己。他从青霉菌中找到美伐他汀，发现具有很高抑制HMGCoA还原酶活性。但这个化合物的抗菌效果几乎不存在，这只是偏离最初假说的第一步。这个化合物在大鼠也没有降低LDL疗效，但远藤章郁闷一段时间后听说有个朋友刚建立一个母鸡模型，一试疗效显著。原来大鼠HMGCoAR被抑制后表达会代偿性增高，LDL合成并未受太大影响。因为青霉素也是青霉菌里发现的，所以有时他汀也叫心脏的盘尼西林。

这个时期Vagelos和Alberts来到默沙东，他们是脂代谢专家所以自然进入LDL药物领域。1978年Alberts在一个真菌中找到洛伐他汀并很快完成临床前研究，进入一期临床。这时传来美伐他汀临床终止的消息，据说是高剂量在犬有毒性，默沙东立即停止了洛伐他汀的临床。据公开资料这是Alberts贡献最大的时刻，他的团队用了3年多时间证明这个高剂量下的毒性是HMGCoAR被过度抑制后的正常药理反应，并非洛伐他汀本身有致癌性。另外当时有很多家族性高血脂患者没有有效降低LDL药物，所以默沙东以外科学家在这个人群开始一个小型临床，也发现洛伐他汀不仅耐受性很好、而且显著降低LDL。1983年洛伐他汀满血复活、重新开始临床试验，于1987年上市成为第一个他汀药物。这期间也发现他汀降低LDL并非是因为抑制胆固醇全合成，而是诱导LDL受体的表达、从而增加LDL吸收，这也是最初假说没想到的。

洛伐他汀虽然上市但离后来的巨无霸地位还相差甚远。当时的临床经验发现使用洛伐他汀虽然能降低CHD但对死亡率似乎影响不大，所以医生使用不是很积极。默沙东这时做了一个划时代的临床试验、即著名的4S试验，动用了史无前例的4444病人。该试验证明了他汀的心血管收益，也为后来慢性病药物开发定下新标准。后来诸多大药厂加入到他汀领域，辉瑞的立普妥成为制药史上的最大药物，其“know your numbers”口号也成为新药开拓市场的著名案例。大药厂大规模临床数据的迅速积累和高强度推广令他汀成为最广泛使用的药物，按照ACC/AHA最新指南全球有10亿以上人口需要使用他汀，这可能是他汀项目创始人始料未及的。洛伐他汀也是Vagelos时代的标志性成就，令默沙东从卖洗发液回到新药行业、连续7年被评为最受尊敬企业。

新药领域最远的距离是试验假说和利润之间的距离，他汀最初假说和最后挣钱原因出入巨大。大鼠无疗效、高剂量犬毒性都是致命性障碍，4S试验开创outcome终点先河、后来多个类似试验才令他汀市场纵深都达到史无前例的水平。Alberts先生在这个复杂的战役中功勋卓著，特此纪念。

来源：美中药源

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