卵巢癌靶向治疗的那些事儿

靶向治疗这个词儿，听起来就非常的高大上，今天我们就来揭开卵巢癌靶向治疗的神秘面纱。

卵巢癌大致分为四大类：上皮性癌，生殖细胞肿瘤，性索间质肿瘤，转移性肿瘤，绝大多数的卵巢癌为上皮性癌，而能够应用靶向治疗的也是上皮性癌。

上皮性卵巢癌大多发生于60岁左右的女性，多数为晚期，初始上皮性卵巢癌的标准治疗方案是全面分期手术（早期）/肿瘤细胞减灭术（晚期）+一线紫杉醇卡铂方案化疗，70-90%的患者初始治疗获得缓解，然而仅仅有10-15%的晚期卵巢癌患者可以获得长期生存，70-90%的患者出现复发，中位无复发生存一年半，中位5年生存率接近40%。

怎么理解上述数据呢，即：几乎全部的晚期卵巢癌都会复发，一般初始规范标准治疗的患者，能够获得大概1年半的时间休养生息，而紧接着还要接受新一轮的复发后的治疗，复发间隔时间会越来越短，药物疗效会越来越差，最终药物无法抑制肿瘤，有近40%的患者从诊断卵巢癌之后可以生存5年的时间。

可见，对于卵巢癌患者而言，无药可医、弹尽粮绝的一天终会到来，而靶向治疗，给这一残酷的现状带来了一丝丝转机。

靶向治疗药物，大致包括四大类，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗，阿柏西普，酪氨酸激酶抑制剂），PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂，MAPK信号通路抑制剂，PARP抑制剂等。由于目前PARP抑制剂在卵巢癌中的显着疗效，本文中介绍的靶向治疗药物特指PARP抑制剂。

提到卵巢癌的靶向治疗，便不得不先讲一讲BRCA1/2这对抑癌基因姐妹花。BRCA1/2的英文全称是“Breast Cancer Susceptibility Gene 1”和“Breast Cancer Susceptibility Gene 2”，即乳腺癌易感基因1号和乳腺癌易感基因2号，正常情况下，这两种抑癌基因表达的蛋白质会帮助修复受损的DNA，减少组织癌变的风险，然而，一旦她们中的任何一个出了问题（发生基因突变），抑癌作用无法正常发挥，临阵倒戈的卫士就变成了最危险的敌人，意味着患乳腺癌和卵巢癌的风险大大增加，同时还会增加患前列腺癌和胰腺癌的风险，将致病基因突变遗传给子女的风险也高达50%。

讲完了BRCA1/2突变，还不得不提一下，卵巢癌靶向治疗的药物名称及其简单的抗癌机制。卵巢癌靶向治疗的药物简称“PARP抑制剂”，PARP是一类蛋白酶大家族，包含高达17种蛋白酶（PARP1，2，3……），中英文全称分别叫“多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶”“poly（ADP-ribose） polymerase enzymes”，她的主要功能是修复单链DNA损伤，BRCA1/2蛋白的主要功能是修复双链DNA损伤，PARP抑制剂抑制PARP1功能，造成单链DNA损伤，单链DNA损伤不断累积造成双链DNA损伤，如果BRCA1/2功能完整，能够修复受损的双链DNA，如果BRCA1/2功能缺陷，不能够修复受损DNA，基因组不稳定，染色体突变，细胞周期停滞，细胞发生凋亡。这种抗癌机制被称为“协同致死”，即无论哪种单一缺陷都不能使细胞致死，而只有PARP受抑制和BRCA1/2功能缺陷同时发生，才能使细胞致死。

今天我们来讲一讲，已经诊断为BRCA1/2突变相关的卵巢癌患者，该如何选择和进行靶向治疗。

首先，哪些患者适合靶向治疗？

除了上述基因检测确认存在BRCA1/2失功能性突变的卵巢癌患者，还有少部分DNA损伤修复通路相关基因突变的卵巢癌患者，也可以选择靶向治疗，目前还不存在评估卵巢癌靶向治疗受益人群的、灵敏度和特异度都特别强的预测手段，但铂敏感型复发（距离上次卵巢癌化疗结束超过半年后复发）公认是一个非常强的预示因子，70%的铂敏感型复发卵巢癌都对靶向治疗药物有反应，而仅有45%的铂耐药型卵巢癌（距离上次卵巢癌化疗结束半年以内复发），23%的铂顽固型卵巢癌（铂类治疗未达到缓解）对靶向治疗药物有反应。

当然，并不是所有的BRCA1/2突变患者都对靶向治疗药物有反应，也并不是所有的非BRCA1/2突变患者都对靶向治疗药物无反应，有研究报道，可有高达40-70%的BRCA1/2突变患者对靶向治疗药物无反应。如果将BRCA1/2突变和铂敏感类型相结合，50%的非BRCA1/2突变铂敏感卵巢癌对靶向治疗药物有反应，而仅4%的非BRCA1/2突变铂耐药卵巢癌对靶向治疗药物有反应；60%的BRCA1/2突变铂敏感卵巢癌对靶向治疗药物有反应，而33%的BRCA1/2突变铂耐药卵巢癌对靶向治疗药物有反应。由此可见，最强的阴性预测因子是非BRCA1/2突变铂耐药卵巢癌。

其次，靶向治疗的药物有哪些，在中国，通过哪些途径可以获得靶向药物？

目前被美国食品药品管理局（FDA）批准用于卵巢癌的PARP抑制剂有奥拉帕尼（Olaparib），卢卡帕利（Rucaparib），尼拉帕尼（Niraparib），其中奥拉帕尼（Olaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）在欧洲也已经上市，而在中国，目前只有香港和澳门可以购得PARP抑制剂，当然PARP抑制剂是处方药，建议去香港和澳门的正规医院就诊开药。

在进行靶向治疗之前，应该做好哪些准备？

我们这里说到的靶向治疗，针对的就是基因，所以按照目前的趋势，卵巢癌患者在接受手术治疗后都应该做全基因组测序，对可能存在的突变基因尤其是卵巢癌相关的BRCA1/2等基因进行检测，明确突变基因后能够更好的为后续的治疗提供帮助，做到有的放矢，使治疗真正实现靶向性。

卵巢癌的哪一阶段可以考虑开始靶向治疗？

怎样服用靶向药物，疗效如何，有哪些不良反应？

目前在美国，奥拉帕尼（胶囊）被批准用于BRCA突变晚期卵巢癌的四线治疗，奥拉帕尼（片剂）被批准用于复发卵巢癌的维持治疗，在欧洲，奥拉帕尼（胶囊）被批准用于BRCA突变铂敏感型复发的高级别浆液性卵巢癌的维持治疗；在美国，卢卡帕利被批准用于BRCA突变晚期卵巢癌的三线治疗；在美国，尼拉帕尼被批准用于复发卵巢癌的维持治疗，在欧洲，尼拉帕尼被批准用于铂敏感型复发的高级别浆液性卵巢癌的维持治疗。

可以看出，FDA对三种药物的审批适应症并不拘泥于铂敏感型复发，除尼拉帕尼外，另外两种PARP抑制剂均可以作为卵巢癌的肿瘤治疗（区别于维持治疗，维持治疗指的是，铂类药物治疗后达到临床缓解，通常无可测量病灶后的治疗）；而欧洲EMA审批通过的两种PARP抑制剂均要求铂敏感型复发的高级别浆液性卵巢癌，且均为维持治疗。尼拉帕尼无论在美国还是在欧洲，均只批准作为维持治疗。

三种PARP抑制剂均为口服，奥拉帕尼有两种剂型，50mg/粒胶囊和150mg/片片剂，随着奥拉帕尼片剂的上市，胶囊制剂将逐步退出市场，胶囊制剂的推荐剂量是400mg/次，一天两次，饭后至少1小时服用，服药后2小时不要进食；片剂的推荐剂量是300mg/次，一天两次，饭前或饭后服用均可。从胶囊的一天服用16粒到片剂一天服用4粒的改进，大大提高了患者的依从性。卢卡帕利为片剂，300mg/片，推荐剂量600mg（2片）/次，一天两次，饭前或饭后服用均可。尼拉帕尼为胶囊制剂，100mg/粒，推荐剂量300mg（3粒）/次，一天一次，饭前或饭后服用均可。

三种PARP抑制剂的临床试验较多，此处仅列出几个具有代表性的临床试验。

奥拉帕尼：奥拉帕尼的两项比较重要的随机双盲安慰剂对照临床试验分别是Study 19（II期）和SOLO2（III期）。Study 19 纳入了265例铂敏感复发型高级别浆液性卵巢癌患者，至少接受过两线铂化疗，对最近一次的铂方案达到完全或部分缓解，奥拉帕尼胶囊显着提高了试验组患者的无复发生存时间（PFS：8.4vs4.8个月，p＜0.001）。SOLO2纳入了295例携带有BRCA1/2突变的铂敏感复发型卵巢癌患者，至少接受过两线化疗，对最近一次的铂方案达到完全或部分缓解，奥拉帕尼片剂显着提高了试验组患者的无复发生存时间（PFS：19.1vs5.5个月，p＜0.0001）。

卢卡帕利：卢卡帕利的一项比较重要的随机双盲安慰剂对照临床试验是ARIEL3，纳入了564例铂敏感复发型高级别卵巢癌患者，至少接受过2线铂化疗，对最近一次的铂方案达到完全或部分缓解，卢卡帕利显着提高了试验组患者的无复发生存时间（PFS：10.8 vs 5.4 个月，p＜0.0001）。

尼拉帕尼：尼拉帕尼的一项比较重要的随机双盲安慰剂对照临床试验是NOVA，纳入了553例铂敏感复发型卵巢癌患者，至少接受过2线铂化疗，对最近一次的铂方案达到完全或部分缓解，尼拉帕尼显着提高了试验组患者的无复发生存时间[PFS：21.0 vs 5.5 个月（BRCA突变患者），9.3 vs 3.9 个月（非BRCA突变患者），p＜0.001]。

三种PARP抑制剂的主要不良反应大致类似，贫血，恶心，呕吐，疲乏无力，味觉障碍，消化不良，胃口不佳，便秘或腹泻，腹痛，头痛，血小板降低，高血压，肌酐转氨酶升高等。三种PARP抑制剂都需要警惕的不良事件是继发二次肿瘤骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病，发生率在1-2%不等。

在中国，靶向药物治疗费用如何？

由于目前PARP抑制剂只有奥拉帕尼的胶囊制剂在中国香港和澳门上市，笔者咨询了澳门镜湖医院的黄耀斌教授奥拉帕尼胶囊的大致价格。通常PARP抑制剂连续口服28天为一疗程，为避免严重不良反应，奥拉帕尼胶囊按照300mg/次，一天两次服用，一疗程下来需要5.3万港币，折合人民币4.2万左右。

笔者刚刚得知，中国大陆即将开展尼拉帕尼的临床试验，希望中国大陆的尼拉帕尼临床试验尽快开展，届时将会有一大批卵巢癌患者从中获益，而且能够免费用药。

从上述治疗效果来看，PARP抑制剂显着延长了患者的无复发生存时间，虽然还没有总生存获益的数据公布，但相信这一治疗优势能够为卵巢癌的治疗现状带来一丝改观，我们期待着中国PARP抑制剂时代的到来，期待PARP抑制剂能够为中国的卵巢癌患者带来希望的曙光。

来源：妇产科在线（微信号 cogonline）

来源：振予医事情怀   作者：姜璇