CAR-T疗法又迎“新战绩”，针对复发/难治性霍奇金淋巴瘤的一期临床结果安全有效

近日，发表在《Journal of Clinical Investigation》期刊上的一项I期临床结果表明，研究人员已经确定可以安全地使用CD30 CAR-T细胞，并在霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者中产生了持久的完全缓解。

9例入组患者（图片来源 JCI）

在此次临床试验（NCT01316146）中，9例复发/难治性霍奇金淋巴瘤或ALCL患者接受了CD30CAR-T疗法的剂量递增研究。3个剂量水平分别为：2 ×10^7 cells/m2、1×10^8cells / m2和2×10^8 cells / m2。在接受CD30 CAR-T输注之前的一个月，所有患者都结束了先前的治疗方案，其中包括接受brentuximab vedotin（Adcetris）治疗后出现疾病进展的7名患者。

9例患者的缓解情况（图片来源 JCI）

结果发现，在第二次输注CD30 CAR-T细胞后，7例复发性霍奇金淋巴瘤患者中：有1例在超过两年半的时间里完全缓解（CR），1例在两年的时间里持续完全缓解（CR），3例患者保持疾病稳定（SD）。在没有产生应答的两例患者中：1例患者存活，另一例死于疾病进展。

CD30 CAR-T细胞输注20周后（图片来源 JCI）

9例患者中包括2例间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者：1例在第四次输注CD30 CAR-T细胞后持续9个月完全缓解（CR），另1例无应答，但仍存活。

作为这篇论文的第一作者，贝勒医学院，细胞和基因治疗中心的Carlos A. Ramos博士表示：“我们在复发/难治性CD30 +霍奇金淋巴瘤和ALCL恶性肿瘤患者的I期剂量递增研究中使用了这种CAR，并且首次显示出即使没有其他辅助疗法，CD30 CAR-T疗法也能够使得这类患者完全缓解，并且没有出现明显的毒性。”

Carlos A. Ramos（图片来源 bcm.edu）

试验过程中，研究人员将CD30 CAR-T细胞作为单次给药，每个患者的输注时间为2-5分钟。在输注3小时后，通过基因组定量PCR在所有患者的外周血中都检测到了CD30 CAR-T细胞的存在。（94 ± 23 copies/μg of peripheral blood mononuclear cell [PBMC] DNA）在按剂量水平输注1周后，这些信号达到峰值，其中检测到第三个剂量水平的CD30 CAR-T细胞最多(5791 ±2463 copies/μg of PBMC DNA)。

随着时间的推移，输注后3周的CD30 CAR-T细胞水平为106 ± 41 copies/μg of DNA。其中的6例患者，在输注超过六个月后，外周血中仍能够检测到CAR-T细胞的存在。

通过qPCR评估在外周血中输注的CD30 CAR-Ts的体内扩增和持续性（图片来源 JCI）

7例患者接受了CD30 CAR-T细胞的第二次输注。1例患者共接受了4次输注，但在其外周血中的CD30CAR-T细胞水平并不高。在第一和第二剂量水平的患者中，分子信号低于通过流式细胞术检测到的CAR-T细胞阈值，但在第三剂量水平的患者的外周血中均检测到了CD30 CAR-T细胞。

研究人员表示，所有剂量水平的CD30 CAR-T细胞输注以及≥1次输注后均表现为耐受性良好。

另外，常见的可能与CD30 CAR-T细胞输注有关的不良事件包括疲劳、高钾血症、低钾血症或天冬氨酸氨基转移酶的瞬时升高。在CAR-T细胞输注后，除了嗜酸性粒细胞的轻微减少，患者的白细胞计数无明显差异，B和T细胞计数保持稳定。

Characteristics of CD30.CAR-Ts expanded in IL-2 or IL-7/IL-15（图片来源 JCI）

没有患者出现与细胞因子释放综合征类似的症状，研究人员指出炎症细胞因子如IL-6和TNF-α的升高，通常与CD30 CAR-T细胞扩增的峰值一致。但研究发现这些细胞因子的升高水平是适度的。类似地，他们也没有观察到IL-15、IL-7或IL-2水平的显著变化。

因为CD30在活化的T细胞上表达，所以研究人员在输注CD30 CAR-T细胞之前和之后，对所有患者的T细胞免疫病毒抗原进行了监测。CD30 CAR-T 细胞并没有削弱T细胞对包括EBV、CMV、腺病毒或流感病毒在内的常见病毒病原体的活性，所以在接受CD30 CAR-T细胞治疗后，没有患者发生病毒性感染。

除此之外，研究人员还发现输注的33％±9％的CD30 CAR-T细胞表达PD-1，但PD-1的表达与CD30 CAR-T的扩增或在体内的持续并无相关性。

综上所述，该研究证明了CD30 CAR-T细胞在治疗CD30 +淋巴系统恶性肿瘤中的耐受性、安全性以及潜在疗效。

研究人员表示，或许在CD30 CAR-T输注之前进行适当的辅助疗法使肿瘤减少和淋巴细胞凋亡，可以在不增加毒性作用的前提下增强CAR-T细胞的临床活性。并且CD30 CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抑制剂之间的协同作用对患者也可能是有益的。

参考出处

http://www.jci.org/articles/view/94306/version/1/pdf/render

http://www.onclive.com/web-exclusives/car-t-cells-show-promise-in-relapsedrefractory-hodgkin-lymphoma-alcl

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01316146?term=NCT01316146&rank=1

来源：医麦客（微信号 emedclub_com）   作者：小博