张隆基教授研发团队获得多靶点四代CAR-T细胞治疗临床试验注册号

最新消息，深圳市免疫基因治疗研究院联合全国多家三甲医院开展一项名为“多靶点4代 CAR-T治疗复发难治白血病/淋巴瘤患者的安全性和有效性临床试验研究”。（美国临床试验注册号：NCT03125577 ）。本研究公开招募30名患者， 符合入组条件病人，在签署知情同意书后，给予免费CAR-T细胞治疗。

据悉该临床试验旨在评估靶向CD19（4SCAR19）和CD20（4SCAR20），CD22（4SCAR22），CD38（4SCAR38）或CD123（4SCAR123）的第4代嵌合抗原受体基因修饰的T细胞的组合治疗B细胞恶性肿瘤的安全性和有效性。将对临床反应和标准化慢病毒载体和细胞生产方案的开发进行研究，这是一项多中心的I / II期临床试验。

该试验的研究背景

应用慢病毒技术制作基因修改CAR-T细胞，来针对癌症做标靶治疗研究院已经在不同的临床环境中进行了用慢病毒技术制作基因修改CAR-T细胞的研究。最近的成功表明，在CAR设计中增加共刺激信号对于长期疗效至关重要。几项临床报告显示，许多患者在接受CD19靶向治疗后仍然存在复发和发展性CD19阴性癌细胞。因此，为了防止目标逃逸并改善治疗效果，考虑将靶向CD20，CD22，CD38或CD123的CAR基因修饰的T细胞与CD19 CAR-T细胞联合应用。

来源：（Cell）molecular-medicine杂志

为什么要选择多靶点

临床研究证明CAR-T疗法能有效治疗白血病和淋巴瘤。这是一种利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor，CAR)的T细胞，研究显示这种细胞具有独特的靶向性、杀伤活性和持久性，是过继性细胞免疫治疗的最新解决方案；但是，在接受CART19或双特异抗CD19/CD3抗体(blinatumomab)治疗的患者中仍有5-10%复发,即存在癌细胞CD19转阴的问题，这可能是因为抗CD19对白血病亚克隆进行了选择性抑制。

经免疫分析发现：这些肿瘤细胞在表达CD19的同时，通常也表达CD22, CD38以及CD123。因此，研究院采用先发制人的策略，设计出了针对多个靶点的CAR-T防止CD19逃逸，克服患者耐药复发。

提高安全性的设计

激活T细胞对高肿瘤负荷的反应可能引起严重的反应。为了增加安全性，新的设计使用了可诱导的半胱天冬酶9融合基因并入CAR基因。已经建立了携带CD28 / CD137 / CD27加上诱导型凋亡半胱天冬酶9基因的多重共刺激信号的第四代CAR慢病毒载体（4SCAR）。本研究旨在评估基于特异性CD19 / CD20 / CD22 / CD38 / CD123单链抗体基因设计（4SCAR19 /20/22/38/123）的CAR基因修饰的T细胞组合靶向癌细胞活性。

何为第四代CAR-T技术

细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T治疗最常见的副作用，也是最令人担忧的安全因素。CRS的症状包括：高热、低血压和可逆的神经系统并发症，如神经错乱等。然而，4代CAR-T通过整合多个共刺激因子及自杀基因，不仅在疗效上有较为明显的提升，更重要的是4代更加安全。在必要时候，可诱导启动自杀基因，解除CRS 。

来源：北京美康优娃生物

在2016 ASH（美国血液病年会）会议上，研究院的张隆基教授在会议上发表三年累计的统计数据，102名儿童与成年B-ALL患者使用制作的第4代带有安全机制的CD19 CAR-T（4SCAR19）治疗，统计结果表明：4SCAR19对不同程度癌细胞残留患者均有效，在癌细胞负荷低于50%的患者的完全缓解率达到91%，而且对于高负荷患者，使用后多数没有发生严重的免疫因子风暴与不良反应，凸显出第4代4SCAR19 CAR-T细胞的安全性。

四代CAR-T比较

临床试验的目的

评估在使用环磷酰胺/氟达拉滨的调理方案后，接受4SCAR19,4SCAR20,4SCAR22,4SCAR38和4SCAR123 T细胞组合治疗CD19阳性和阴性B细胞恶性肿瘤患者的安全性和有效性。

招募的病人年龄不得低于6个月，患有复发难治性CD19阳性或阴性B细胞恶性肿瘤，并且标准治疗不可治愈。

临床试验设计

参与者将基于流式细胞术或免疫组化染色方法筛选肿瘤细胞表型，外周血单个核细胞（PBMC）将通过血液成分分离获得。在5到7天，来自PBMC的T细胞将被激活和富集，其后将是4SCAR19,4SCAR20,4SCAR22,4SCAR38和4SCAR123慢病毒转导。总细胞制备时间约5-7天。参与者将接受包含环磷酰胺/氟达拉滨调理方案，以制备其免疫系统适应修饰的CAR-T细胞。制备方法将取决于患者的免疫状况,，这与标准化疗调理方案一致。参与者将接受修饰过的4SCAR19和4SCAR20 / 22/38/123 T细胞的输注，并密切跟踪治疗相关的反应。参与者将在预设的时间线内持续监测CAR-T细胞和临床反应。

入组标准（如您或您身边的朋友符合以下招募条件，欢迎参加本项研究）

(1)  经免疫表型分析：CD19, CD22, CD38以及CD123至少2个表达阳性。

(2) 年龄为6个月-65岁，预期寿命>1个月的患者。

(3) 无明显心肝、肾功能障碍患者或肺部感染。

(4) 无单采及细胞分离禁忌症。

(5) 自愿入组参加，依从性好，能配合试验观察，并签署书面知情同意书。

排除标准

（1）HIV阳性、HBV阳性或HCV阳性患者。

（2）妊娠及哺乳期患者。

（3）严重心、肺、肝、肾功能不全患者。

（4）有任何形式的原发性免疫缺陷（如重症联合免疫）的患者。

（5）心房或心室淋巴瘤患者。

（6）异基因移植后病人伴有急性移植物抗宿主反应3度以上。

特别说明

（1） 免费临床试验范围包括：免费接收细胞的制备和输注。

（2） CAR-T制备和输注外的其他诊疗费用：如化疗、血液检查、病理检查、住院费等，将由患者或患者医保/农保支付。

（3）与所有的试验药物一样，本试验存在未知风险并可能会产生一些药物不良反应。这些风险和不良反应会在《知情同意书》中详细说明。

参研单位

本技术由深圳市免疫基因治疗研究院主持。研究院是“深圳孔雀计划”于2014年引进的由6位留美中国专家组建的高新医疗科技研究单位。由美国佛罗里达大学免疫治疗癌症中心主任张隆基教授牵头，在我国多家医疗中心开展的全球首个多中心第4代CAR-T细胞治疗技术临床治疗研究机构。近3年来，研究院已研发出80余种CAR-T标靶方案，已参与临床研究的患者多达400余名。

入组流程

拟入组患者请将全部临床资料提交深圳市免疫基因治疗研究院，经专家组讨论分析患者病情，结合患者一般身体状况，认为参与该项临床试验获益大于风险后，可办理相关手续。

深圳市免疫基因治疗研究院的研发团队由张隆基教授带领的学术、临床研究和产业化经验丰富的国际领军科学家组成。致力于为癌症患者提供免疫细胞治疗的个体化医疗服务。

该研究院拥有世界领先的 CAR 基因工程专业平台、最先进的基因载体以及T细胞扩充技术，针对不同癌症开发研究不同的CAR，生产一系列的CAR-T细胞药物和相应的治疗技术服务。目前研究院的CAR-T细胞治疗临床实验，是世界上第一个用到人体的第四代CAR-T技术，已治疗超过350例以上，是目前最好的癌症治疗先进技术方案。

本研究院目前已研发出了70余种CAR-T细胞标靶方案，能靶向目前绝大部分种类癌症，并且已经将数种CAR-T细胞应用到临床，已经有多例晚期癌症患者治疗成功的案例，包括白血病以及淋巴癌等。

参考文献

https://clinicaltrials.gov/show/NCT03125577

http://www.bioportfolio.com/resources/trial/179569/Combination-CAR-T-Cell-Therapy-Targeting-Hematological-Malignancies.html

来源：医麦客（微信号 cell-culture-club）   作者：板栗