靶向肿瘤代谢药物与PD-1抗体双剑合璧，助力肿瘤免疫

11月3日，Nature子刊《Nature Reviews Drug Discovery》在线发表的文章揭示，Agios给予Celgene的全球独家授权药物AG-221将于年底之前报监管部门进行新药审批。如果审批通过，首个用于治疗急性髓细胞白血病（AML）的IDH-2突变体特异性小分子抑制剂将为癌症代谢药物再攻一城。同时它也将面临其他竞争者，包括AbbVie以BCL?2为靶点的新药venetoclax。

靶向癌症新陈代谢的治疗在过去几年就已经是比较热门的研究领域。我们知道，癌细胞比正常细胞新陈代谢速度快得多，它们通过糖酵解途径加快细胞对能量的利用，同时癌细胞中脂肪生长进程较快。如果这些途径受阻，癌细胞就会死亡，因此靶向糖酵解和脂肪生成可作为阻断各种癌症生长的一种方法。

11月3日，Nature子刊《Nature Reviews Drug Discovery》在线发表的文章揭示，Agios给予Celgene的全球独家授权药物AG-221将于年底之前报监管部门进行新药审批。如果审批通过，首个用于治疗急性髓细胞白血病（AML）的IDH-2突变体特异性小分子抑制剂将为癌症代谢药物再攻一城。同时它也将面临其他竞争者，包括AbbVie以BCL?2为靶点的新药venetoclax。

IDH酶（异柠檬酸脱氢酶）在三羧酸循环中将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，但是它在癌症中的突变体还会将α-酮戊二酸转化为2-HG。过去的研究已经证明2-HG的累积可以直接抑制人体内可控制多种细胞功能的生物酶，会改变细胞的增殖和生长方式，进而诱发肿瘤。因此以IDH突变体为靶点的药物对于癌症，尤其是神经胶质瘤和白血病的治疗具有重要作用。

癌症代谢药物的临床进展

文章中列举了很多已上市或在研的靶向癌症代谢途径的药物，并指出这类药物存在的最主要的问题在于对正常细胞的毒性，因为这些被药物阻断的代谢途径可能对肿瘤细胞和正常细胞都同样重要。第一代作用于癌症代谢途径的药物，以antifolates为例，它阻断叶酸生成，从而阻止肿瘤细胞DNA和RNA的合成和修复。很显然，这种药物对正常细胞毒性很大。现在随着基因组分析的发展，研究人员已经发现肿瘤细胞中越来越多的功能代谢突变，大量的失去或损失功能代谢途径的突变迫使癌细胞发展依赖补偿途径。以这些特异性突变为靶点的相关药物开发前景乐观。

更加值得重视的是，文中提出癌症代谢药物能够助力肿瘤免疫，使肿瘤免疫药物（如目前非常热门的PD-1抗体药物）发挥更好的疗效。Calithera的谷氨酰胺酶-1的抑制剂CB-839就是这样一个潜力药物。它通过阻断癌细胞代谢中的谷氨酰胺通路，增加肿瘤微环境中氨基酸的水平，从而为免疫细胞提供饲料，增强免疫细胞功能。该公司正使用这种药物搭配百时美施贵宝公司的以PD-1为靶点的nivolumab进行治疗黑色素瘤与非小细胞肺癌的I/II期临床试验，试图充分利用免疫增强药物的潜力。

如果这两种药物配合治疗效果显着，那么癌症代谢药物与肿瘤免疫药物双剑合璧，或许可以成为治疗癌症的一大利器。免疫代谢药物也是现在各大制药公司的研究热点，很多药物都处于研发和临床实验阶段，前一段时间复旦大学授予美国沪亚公司除中国大陆、香港、澳门和台湾地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利的IDO抑制剂就在其列。

“But the whole field of cancer metabolism is still young, he adds,and has a long way to go before it starts delivering a steady stream of drugs.”，我们可以期待它在癌症治疗领域的精彩表现。

原文检索

《Cancer metabolism pipeline breaks new ground》

来源：细胞培养俱乐部（微信号 cell-culture-club）   作者：露露