MIT华裔80后科学家把生物制药工厂搬到了电路板上！

一说起在麻省理工学院（MIT）任职的华裔科学家，大家首先想到的应该是从事基因编辑研究的张锋。实际上在MIT小有成就的华裔亲年才俊真是不少，例如我们今天要介绍的这位，最近在生命科学的另一个极有前途的领域–合成生物学–弄出了不小的动静。

他就是卢冠达（Timothy K. Lu），80后一枚，2010年加入MIT，目前是MIT电气工程和计算机科学学院与生物工程学院的副教授。今年年仅35岁的卢冠达，已经成为MIT合成生物学研究小组的负责人，业界有人称他是「合成生物学领域思想家」。

在刚刚过去的7月下旬，卢冠达带领的研究团队分别在《科学》（1）和《自然通讯》（2）发表重要研究论文。一篇将合成生物学研究带到了另一个高峰（通过对大肠杆菌进行「编程」，使其具备一定的「记忆能力」）；第二篇合成生物学发明将会给生物制药产业带来不小的影响。

说起合成生物学，今年引起最大轰动的要数「人类基因组合成计划」（Human Genome Project-Write，简称HGP-write）。6月2日，哈佛大学遗传学家George Church和纽约大学系统遗传学家Jef Boeke等25人，联名在《科学》杂志上撰文宣布正式启动HGP-write，轰动一时，引起各界对合成生物学的广泛关注。

与HGP-write相比，卢冠达领导的MIT合成生物学研究小组则显得更加切合实际。卢冠达团队的合成生物学研究灵感来自于电气工程与计算机科学，依照那些灵感，他们要发明一些构建「生物电路」的全新技术，以解决一些医疗和产业问题。

实际上，在之前的一篇文章「用细菌『敢死队』摧毁癌组织，科学家的这个发明简直巧夺天工」里，我们已经介绍了Sangeeta Bhatia教授为癌症治疗设计的精巧「生物电路」。与Bhatia教授的直接用于治疗的「生物电路」不同，卢冠达的「生物电路」要解决的是个体化治疗时代的「个体化制药」问题。

自去年美国政府提出「精准医疗」以来，药物的适应症描述越来越细致，很多药的适用群体都在迅速缩小，照这样的速度一直发展下去，似乎很快就会从「胡子眉毛一把抓」的用药方式，走向一人一药的「个体化用药」时代。「个体化用药」时代的患者显然承担不起工厂化大规模制药所带来的成本。卢冠达认为，这个巨大的变化带来的问题，现在就要去着手解决。当然，有这种想法的不止卢冠达一人。

奇点的忠实读者肯定还记得，5月28日，我们曾写过一「竟然把制药工厂装到『电冰箱』里，给MIT的科学家们跪了……」一文。当时是MIT的三名科学家发明了一款电冰箱大小的制药一体化原型机，但是这款机器主要是用于合成化学药物，对蛋白类药物的合成束手无策。

没成想，仅仅过了两个月之后，这个问题就被同在MIT的卢冠达团队解决了。他们利用合成生物学技术发明了一款「微型生物反应器」，通过这个反应器，可以合成患者需要的蛋白类药物（如多肽、胰岛素、疫苗和抗体药物等）。至此，我觉得MIT的科学家似乎跟制药界过不去，他们好像很想颠覆传统制药业。

实际上，利用生物合成技术生产药物，并不是什么新鲜事儿。但是如何在一个微型反应器中安全、便利、快捷地满足少数几个患者对药物的需求，目前还是个大问题。拥有MIT工程学硕士学位的卢冠达，利用计算机科学思想，巧妙地解决了这一问题。

首先是解决工程菌的问题。传统的制药工程菌一般只用于生产一种药物，药物合成基本不响应外界环境的变化。卢冠达团队给他们的工程酵母菌里面放了可以生产两种药物的「生物电路」，这两个「生物电路」可以随周围环境物质的变化，改变生产的药物。

当我们给工程酵母菌生长的环境中释放一些β-雌二醇（雌激素）时，由β-雌二醇控制的「生物电路」就会接通，工程酵母就会大量合成重组人生长激素（rHGH，用于治疗儿童和成人生长激素缺乏症等疾病）；如果我们把环境中的β-雌二醇去掉，由β-雌二醇控制的「生物电路」就会关闭，重组人生长激素的合成立即停止；等我们再加入甲醇，由甲醇控制的「生物电路」就会接通，工程酵母就会大量合成干扰素（一种广谱抗病毒剂）。这就有些类似计算机工作的原理：给工程酵母一个指令，他们接受指令之后，就会完成一些列进程（合成药物）；当指令被清除，进程结束。

接下来，卢冠达团队要做的是设计一套微型生产流程，用以控制整个生产过程。在这个过程中，他们的电气工程学思想又帮了他们大忙。他们把一个大药厂巧妙的「安放」到一个微流控的芯片上了。由于设计思路复杂，不便于用文字描述，我只好照着原理图一步步讲解。

左上角是实物图，右下角是放大之后的示意图（by倩倩）【2】

从图上不难看出，「微型生物反应器」的左边由注射液体的管道组成，右边是工程菌生长和发酵液过滤区。左边的注射单元有7个孔，5个进，2个出；工程菌以及供它们生长的营养物质和诱导它们合成药物的化学物质，均通过管道进入右侧的反应器。

右侧反应器由聚碳酸酯和透气的硅橡胶膜组成，空气中的氧气可以自由进入；在反应器上还有用于检测内部环境状况的氧气传感器和酸碱度传感器；当我们需要让工程菌生产另一种药物时，只需缓缓注入营养物质将反应器冲刷干净，工程菌则会被过滤器拦截，得以保留在反应器内，然后再注入相应的诱导物质即可。

「微型生物反应器」原型机，整个机器就像一个电路板。从最上面的示意图可以看出，甲醇和β-雌二醇就是整个电路的开关【2】

据卢冠达介绍，FDA已经批准了500多种在工程酵母菌中生产的蛋白类药物，包括多肽、酶、激素和单抗等。目前，卢冠达团队发明的「微型生物反应器」可以合成前文介绍的两种蛋白药物。当然，这只是初步的研究结果，他们的目标是一个工程菌株可以合成多个药物。这样一来，这个「微型生物反应器」的使用价值会大大提高。

至于这个「微型生物反应器」的应用场景，支持卢冠达团队做科研的美国国防高级研究计划局（DARPA）与卢冠达有不同的看法。DARPA看重的是这项研究可以用于战地药物的就地生产，这跟DARPA支持另一个制药「电冰箱」的出发点是一样的。不过这并不妨碍卢冠达团队助力个体化治疗的初衷。另外，这项研究对于偏远落后地区的药物供给也有相当大的价值。

据卢冠达回忆，他身上锐意进取的创新精神有很大一部分来自于他父亲。1970年代，卢冠达父亲赴斯坦福求学，后来在IBM公司参与半导体相关研发工作，最后回台湾创业，创办集成电路相关公司。1999年，卢冠达赴美国求学，在MIT和哈佛主攻电子工程领域，后来师从合成生物学领域大牛Jim Collins教授，获得生物医学领域的博士学位。2010年，年仅29岁的卢冠达被《麻省理工学院科技杂志》评选为「35位全球创新青年」之一。

卢冠达先后参与创办了多家公司，包括Sample6，Eligo Biosciences和Synlogic。其中Synlogic成立于2014年，由卢冠达和他博士导师Jim Collins联合创办。Synlogic是一家合成生物学公司，它承载了卢冠达的梦想。截止发稿日期，Synlogic有6种在研药物。

Synlogic在研的6款药物，适应症以及研究进展（Synlogic官网）

卢冠达的经历对于那些远赴欧美求学的中国学生，多少有一定的启发意义，在欧美那种知识大融合的科研环境下，不应该只专注于某一个领域，而是应该注意往交叉学科发展，毕竟现在很多领域的进步都有赖于各个学科的相互融通。

参考资料

【1】Roquet N， Soleimany AP， Ferris AC， Aaronson S， Lu TK. 2016. Synthetic recombinase-based state machines in living cells. Science 353

【2】Perez-Pinera P， Han N， Cleto S， Cao J， Purcell O， et al. 2016. Synthetic biology and microbioreactor platforms for programmable production of biologics at the point-of-care. Nat Commun 7

来源：奇点网（公众号：geekheal_com）   作者：周伦