洪明奇院士发表抗击乳腺癌研究新成果

PARP抑制剂是一类处于临床实验阶段的新兴抗癌药物。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，将PARP抑制剂与c-MET抑制剂联合使用，可以增强PARP抑制剂的抗癌效果，克服癌细胞产生的抵抗。c-MET是一种在许多癌症中过表达的癌基因。

这项在体外和小鼠模型中进行的研究发表在一月十八日的Nature Medicine杂志上。文章通讯作者、着名肿瘤学权威洪明奇（Mien-Chie Hung）教授相信，这些发现未来将用于乳腺癌甚至其他癌症的治疗。

“我们的研究显示，肿瘤可能会对PARP抑制剂产生抵抗。用c-MET和PARP抑制剂进行联合治疗，可以为患者提供很大的帮助，尤其是肿瘤c-MET高水平表达，又对PARP抑制不敏感的癌症患者，”洪教授说。

PARP抑制剂治疗乳腺癌仍处于临床试验阶段，不过2014年12月FDA已经批准用PARP抑制剂（olaparib）治疗BRCA突变的卵巢癌。这种药物历经大起大落最终涅磐重生的故事非常有戏剧性。Olaparib是近半个世纪研究的产物，作为首批靶向DNA修复酶的药物之一，它曾被誉为转化研究的光辉范例。这种药物可以在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，避免常规化疗带来的一些毒副作用。然而由于临床试验得出了令人失望的结果，Olaparib一度被人们放弃，AstraZeneca公司在2012年终止了对olaparib的临床测试。幸运的是，后来英国肿瘤学家对实验数据重新进行了分析。他们发现，虽然olaparib没有明显延长癌症患者的生存期，但它能减慢BRCA1或BRCA2突变肿瘤的生长。于是AstraZeneca公司重新启动了olaparib的相关研究，这种药物也最终得到了FDA的批准。

后来研究者们发现，olaparib对晚期前列腺癌也有不错的治疗效果，相关临床试验发表在2015年10月的《新英格兰医学杂志》上。在这项名为TOPARP-A的临床试验中，有49名耐药性晚期前列腺癌的患者接受了olaparib治疗。研究显示，olaparib可以阻止前列腺癌生长，使PSA（前列腺特异性抗原）水平持久下降，减少血液中循环肿瘤细胞的数量。研究还指出，30%的晚期前列腺癌患者存在肿瘤DNA修复系统的缺陷，olaparib对这些患者的治疗效果很好。研究人员正在启动下一阶段的临床试验TOPARP-B，用olaparib治疗携带DNA修复突变的前列腺癌患者。如果这项研究获得成功，olaparib将有望成为治疗晚期前列腺癌和DNA修复突变的标准方案。

“BRCA1和BRCA2在修复DNA双链断裂中起到了必不可少的作用，BRCA蛋白缺陷的癌细胞对PARP抑制剂特别敏感，”洪教授指出。“我们发现，c-MET和PARP1抑制剂能够协同抑制乳腺癌细胞的生长。此外，我们也在肺癌小鼠模型中观察到了类似的协同效果。”

洪教授的这项研究表明，c-MET可以和PARP1互作，通过磷酸化提高它的酶活性。而这一过程会导致癌细胞对PARP抑制产生抵抗。阻断c-MET与PARP的这种互作，就会使癌细胞丧失对PARP抑制剂的抗性。“不论是什么类型的癌症，只要肿瘤过表达c-MET，患者就可能从这种联合疗法中获益，”洪教授说。

前不久，洪明奇教授还在国际着名学术期刊《Journal of Clinical Investigation》上发表文章，解释了结直肠癌患者对西妥昔单抗（Cetuximab）产生的耐药性。西妥昔单抗在市面上销售时也叫爱必妥（Erbitux），是转移性结直肠癌的一种关键治疗药物。然而有些接受治疗的患者仍然会出现癌症复发。这项研究表明，这些患者发展出耐药性与表皮生长因子受体EGFR的甲基化有关。

洪明奇教授简介：2002年获选台湾中央研究院院士，是美洲华人生物科学会（SCBA）的发起者之一和原主席、Cancer Cell杂志发起人、世界着名的肿瘤学权威。主要研究肿瘤机制及靶向治疗，是EGFR（HER2/neu）的主要发现者之一。已发表SCI论文400余篇，其中Science、Cell和Nature 及子刊通讯作者30余篇。

来源：生物通   作者：叶予