细胞核中的“御林军”：三位诺奖得主所研究的DNA修复机制解析

编者按：享誉全球的科技盛宴——2015年度诺贝尔奖颁奖典礼已于瑞典时间12月10日在斯德哥尔摩如期举行，令世界华人骄傲自豪的屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，小编也把这一喜讯第一时间发布《屠呦呦正式领取诺贝尔奖》以飨读者。这一奖项由中国药学家屠呦呦、爱尔兰医学研究者威廉·C·坎贝尔和日本学者大村智共享。

为了使公众更好地了解诺奖科学家们的研究成果及对人类的贡献，在中国科协科普部的大力支持下，新华网“科普中国——科技前沿大师谈”与中国细胞生物学学会合作录制系列视频，与上海市科协共同举办“上海科协大讲坛暨科普中国‘科技前沿大师谈’——解读2015年科学类诺贝尔奖”系列线下活动。

如果把细胞看作一个秩序森严的帝国的话，细胞核就是细胞帝国中的皇宫，皇宫中藏着一部天书，帝国的高级官员通过解读这部天书，督管着整个帝国的运行。江湖传闻，大内皇宫中驻扎着一支神秘的御林军，日夜守护着那部天书。

科学家在上世纪四十年代证明了DNA分子就是细胞帝国中供奉的那部天书。随后詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克提出DNA双螺旋结构学说。该学说不仅阐明了天书的基本结构，而且为天书是如何继承提供了合理的解释。DNA双螺旋结构学说被认为是20世纪生命科学领域最重要的成就之一。这一发现使得人们对于“天书分子”DNA有了进一步的认识和理解。

一开始，科学界普遍认为，既是天书，自有神力护体，“天书分子”DNA必然十分稳定。但是随着研究的深入，科学家发现，天书虽藏于紫禁深处，却也遭受着内忧外患的消磨。作为遗传物质的DNA每天都会遭到自身活性氧自由基、外部紫外线辐射、环境污染物或其他致癌物质的损伤，保证“天书”DNA的完整性是细胞帝国维持政局稳定所要解决的最基本问题。在漫长的进化过程中，细胞帝国在帝国心脏驻扎了一支御林军，以抵御外敌入侵，修复损伤和错误，维持天书的高度保真性。对科学家而言，认识和解密这支DNA损伤修复的“御林军”十分必要。正因为如此，2015年诺贝尔化学奖授予了御林军中三支分队的发现者，托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇以及阿齐兹·桑贾尔，以表彰他们在DNA修复机制研究中做出的巨大贡献。

生命为什么需要DNA修复系统？简单来说，没有御林军（DNA修复系统），就没有细胞帝国的存在。DNA分子不仅会遭到外源或内源性物质的损伤，而且每一次的DNA复制都会产生许多错误，如果没有DNA修复系统的存在，从受精卵到成人，DNA早就变成了一堆混乱不堪的化合物，更不可能让遗传信息在我们体内延续几百万年。

如果御林军发生兵变或者内乱，天书（DNA）就会出现错误或破损，整个细胞帝国就将会崩溃——细胞凋亡，或者选择以错误的天书指挥帝国运行，那么这种“苟活”的政权将会使细胞帝国变成人间地狱——癌变。正是因为有忠诚的御林军（DNA修复系统）的存在，才能保证细胞帝国有条不紊地运转。托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔分别阐明了碱基切除修复、DNA错配修复和核苷酸切除修复的分子机制。除了这些DNA损伤修复系统，其修复系统如同源重组修复以及非同源末端连接修复，在维持基因组稳定过程中也发挥了至关重要的作用。DNA修复基因的突变会造成修复系统的紊乱，导致损伤的DNA无法被正常修复，进而导致遗传信息的改变，最终诱发疾病的发生。例如，DNA错配修复相关基因突变会增加患遗传性结直肠癌的风险。着色性干皮病的发生与核苷酸切除修复基因突变有关，患者在日光照射后皮肤容易被紫外线损伤，损伤的积累将诱发皮肤癌。在双链断裂修复中有着重要功能的乳腺癌易感基因1号（BRCA1）和2号（BRCA2）的突变将导致家族遗传性乳腺癌和卵巢癌的几率大大提高。

研究DNA修复的机制，不仅能够使我们认识生命活动的本质，而且对于抗肿瘤药物的开发具有重要的指导意义。研究表明，相对于正常细胞，乳腺癌易感基因突变的癌细胞对DNA修复酶（PARP）抑制剂有着更高的敏感度。目前该抑制剂已经在临床上用于治疗带有乳腺癌易感基因突变的家族遗传性乳腺癌和卵巢癌。

上世纪50年代，DNA双螺旋结构刚被发现时，大家都认为DNA是一个非常稳定的物质，这样才能完成携带遗传信息这一重任。但实际上，科学家在后来对DNA损伤修复领域的研究中发现，DNA并不像我们想象的那么稳定，反而时时刻刻都在受到内源或者外源物质的损伤。DNA损伤修复机制的发现，解释了为什么我们的遗传物质可以在经受这么多损伤的情况下依然能维持自身的稳定性。这一系列的发现拓宽了人类知识的边界，对于理解生命活动与生物进化的基本规律具有着重要的意义。

来源：中国教育报