深窥新药试验数据造假背后的秘密

“意料之外？这不是什么新鲜事啊！”这是陈恕（化名）看到国家食品药品监督管理总局公告后的第一反应。

陈恕是国内某大型医药研发外包服务机构（以下简称CRO公司）的副总经理。两年前，曾有人托关系找上门来，询问公司是否愿意与某临床试验机构展开合作。“我们根本不在一条道上，玩的也不是一路，你觉得这可能吗？”陈恕反问。

两年之后，不出他所料，这家临床试验机构果然“栽了”。

2015年11月11日，国家食品药品监督管理总局发布公告称，在对部分药品注册申请进行现场核查时发现，8家企业11个药品注册申请的临床试验数据存在不真实、不完整的问题，决定对其注册申请不予批准，并首次曝光了涉事药企、临床试验机构和CRO公司的名单。

“临床试验是检验药物安全性和有效性的唯一标准。”暨南大学药学院药学系主任于沛表示。规范严谨、数据可靠的临床试验，作为药品上市前关键的一道安全屏障，也是药监部门支持药物上市的核心依据。新药研发过程中，约70%的费用和2/3的时间均用于临床试验。

不过，在中国，这一临床试验环节早已造假泛滥。”目前药物临床试验中问题比较严重，不规范、不完整问题非常普遍。“2015年7月27日，食药总局副局长吴浈在部署临床数据自查工作的电视电话会议上说。

这正是业内公认困扰中国药品创新的痼疾。——药品评审资源长期以来被大量低水平重复的品种挤占，而真正的创新品种却被迫浪费时间，丧失了大好的市场机会。

11月11日，国家食药总局还在其官网上发布了《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》（以下简称《230号公告》），提出提高仿制药审批标准、优化临床试验申请的审评审批等十条重磅新规。

新政频仍，今年4月以来，几乎每月都有多项药审改革新政出台。监管层面或意在通过“快刀斩乱麻”的动作，消除临床数据造假、大量低水平药品注册申请积压等问题。

对于具有临床价值、真正的新药创制，这或是一道福音。

八家企业只是冰山一角

根据11日的通告，8家企业的11个药品注册申请存在“擅自修改数据、瞒报数据以及数据不可溯源等涉嫌弄虚作假问题”，相关申请不予批准。食药总局称，将在查清事实的基础上明确责任主体。

作为国内知名的制剂出口企业，浙江华海药业也在此次事件中“中枪”。华海药业在公告中称，公司的药品临床试验是委托相关机构做的，公司目前无法确定责任方。

作为委托方，广州博济医药临床研究业务负责人称：“造假数据肯定不是我们提供的”，公司主要职责是负责联系临床试验单位并进行督查。

记者向该项目的临床试验机构广州市精神病医院了解情况，但电话始终无人接听。

“大家都在互相推诿责任，试图撇清关系。”陈恕认为，药企害怕的并不是药品注册申请不予批准的处罚，而是食药总局的“三年禁令”。

《230号公告》指出，要”严惩临床试验数据造假行为“：对临床试验数据弄虚作假的申请人，3年内不受理其申报该品种的药品注册申请，1年内不受理其所有药品注册申请，已经受理的不予批准。不能申报新药，意味药企业绩无法得到保证，对于上市公司，无疑是最致命的打击。

此次核查结果公布前，企业并非没有“自首”机会。7月22日，食药总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，给出一个多月的宽限期，允许企业主动撤回有问题的申请。8月28日，食药总局公布自查结果，20%的注册申请被主动撤回。但涉事8家企业的11个品种并不在主动撤回之列。

明知数据有假，为何还要涉险闯关？CRO公司泰格医药总经理助理刘春平认为，主动撤回对企业而言意味着损失，”打个不恰当的比喻，花了大价钱买来食材，做饭时却发现材料不对，难道饭就不吃了？“原研药从研发到上市至少需要10-15年，在西方发达国家，投入至少10亿-20亿美元。信达生物制药有限公司董事长俞德超介绍，虽然国内创新药的投入成本约为西方的1/10，但即便是难度较低的化学仿制药，研发成本也高达上千万。

耗时长、耗资多，企业难免怀有侥幸心理。“以为雷声大雨点小，没想到真来查了。”俞德超预计，8家企业只是冰山一角，不排除有更大面积的造假。

临床数据造假的秘密

“数据造假已经到了触目惊心的地步”，不少受访专家表示，仿制药领域的造假是其中的“重灾区”。

数据造假始于临床前研究。这一阶段的重点是药学和药理学分析，研究者需要在至少两种动物模型上进行试验，以充分说明药物的安全性。

陈恕说，曾有中国药科大学的博士找到他：‘给我15万元和一周时间，我给你编一套临床前数据。“陈恕拒绝了，他坦言，如果此次食药总局核查的是临床前数据，问题会更多。

一旦进入临床阶段，从选择受试者入组的那一刻起，造假就无时不在发生。方恩医药发展有限公司总裁张丹介绍，临床试验常采用“竞争性入组”方式，入组受试者的多寡将直接决定医生日后的论文署名排序和科研基金多少，”只满足20项入排标准中的19项？改改数字，受试者照样能入组。“试验操作中，实际操作记录不实也是惯用的作假手段。《中国临床药理学杂志》2013年针对国内试验机构的一项调查显示，试验记录不规范的比例高达85.7%，是临床试验中存在问题最多的环节，全国仅1/7的机构未发现问题。

张丹曾听同行说起，有两名受试者遗漏了心电图检测，结果医生将其他受试者的心电图连拉3条，剪成3段，一切搞定。

按照国际经验，药企或CRO公司会派出监察员对临床试验机构进行监督。但在中国，临床试药机制设计中用来制衡的监察员有时很难发挥作用，专业水平有限是原因之一。”如果有足够经验就知道，三个受试者的心电图不可能完全一样。张丹说。

除去医院环节，临床试验结束后同样存在造假可能。监察员收集核准数据后，会交给CRO公司或药厂进行分析整理，形成用于审评的数据资料和报告。医学界的共识是，仿制药在剂型、规格、质量及药效和适应症方面，都应与原研药等同。但一位大型生物制药企业的老总透露，国内90%的仿制药都无法达到原研药标准。为了通过审评，隐瞒弃用数据选择性使用数据的现象非常普遍，制药公司甚至会联合医生修改数据，”当然，没好处人家愿意改吗？“”临床数据造假的直接后果是药效差。“八年前的一次临床试验让陈恕明白了这一点。当时，公司将受试者服用的抗糖尿病药国产二甲双胍换成了原研药格华止。没想到，服用四周后，受试者的血糖竟然降到了无法入组的水平。在此之前，受试者一直在服用国产二甲双胍，但血糖始终降不下来。

“从某种程度来说，临床数据造假影响的是所有人。”陈恕怀疑，由于数据制假，国内一些仿制药的药效可能存在问题。但由于医保支付等原因，国产仿制药仍然是大多数患者的首选。

逼出的潜规则

临床数据造假的症结，或在于“药企不愿花钱”。陈恕解释，“所有的临床试验都会有一个固定成本，如果大大低于这一成本，肯定有问题，但就有CRO公司接手。“他以成本约为20万元的24例生物等效性试验为例，有的CRO公司开价甚至低于10万。因为后者经常性地”侥幸“通过审批，这也让越来越多的药企带着“法不责众”的心理选便宜货，对CRO公司造假无疑“睁一只眼闭一只眼”。

造假的责任主体虽在药企，但临床试验机构和CRO公司也是”同一根绳上的蚂蚱“——药企为了追求不合理的成本，需要寻找愿意配合造假的CRO公司，CRO公司又找了家默许造假行为的医院。

”CRO公司处于两头受气的尴尬境地。“某知名CRO公司老总吐槽，CRO公司负责新药报批的全部工作，帮药企分担了违法成本和风险，由于罕有处罚先例，导致行业不断恶性循环——按常理，试验本就包含错的可能，但”有些药企明说了，试验通不过验收就不付钱，我们能怎么办？“医院的强势更凸显了CRO公司的无奈。与欧美国家的通行做法不同，国内的临床试验机构实行资格认证制度，目前已通过审批的多为各地三甲医院。在医疗资源紧张的背景下，新药临床试验只是”走过场“，监察员很难发挥监督作用。在国内最大的临床试验门户社区”药物临床试验网“，时常能见到监察员抱怨，”医生忙的时候还得帮忙干活“。

造假成本低，亦加剧造假泛滥。在美国，FDA强制要求临床试验数据向社会公开、供民众查询；FDA还设置了生物研究试验检查体系，对药品临床试验进行全面检查。一旦发现违规，会取消临床研究资格，甚至提起刑事诉讼。

而在中国，尽管2001年发布的《中华人民共和国药品管理法》规定，一旦发现数据造假，申请药品会被”枪毙“，相关机构会被处理，但从国内公开信息来看，几乎查不到因造假而被公开处理的药企、临床试验机构或CRO公司的名单和信息。

一个着名的例子是：2012年1月，百时美施贵宝公司告知美国食品药品监督管理局（FDA），他们在中国临床研究的数据可能存在造假，因为中国一位临床研究中心管理人员和另一位监察员”更改了原始记录，掩盖了违反临床研究质量管理规范的证据“。FDA随之介入调查，并对中国36个研究中心的24个数据提出质疑。随后，FDA决定对该药品延迟审查三个月。但中国方面不仅没有追究临床试验和药监审批人员的责任，甚至没有公开相关责任人的信息。

在信达生物制药有限公司董事长俞德超看来，食药总局此次的追惩力度还可以加强，“3年禁令远远不够，应该彻底清除出行业。”根据他的工作经验，对于国内大部分临床试验数据，国外同行并不认可。他担心，查出的问题越多，行业的信誉度越遭受质疑，“不过，这是我们必须走过的阵痛期。”

根治或需更顶层设计

改变正在发生，11月11日，食药总局发布《230号公告》，公告自发布之日起实施，提出提高仿制药审批标准、优化临床试验申请的审评审批、严查药品的安全性和有效性、加快临床急需药品审批、严惩临床试验数据造假行为等十条重磅新规。

在中国社科院食品药品产业发展与监管研究中心主任张永建看来，这十项措施已远远超出了解决药品申报积压问题本身，”通过保证药品质量、拓宽审评渠道来鼓励创新，这与十三五规划中的创新理念高度吻合。“提高仿制药标准或成今后药品审批工作的重中之重。《230号公告》提出，仿制药按原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批，对已经受理的仿制药注册申请，实行分类处理。”政策的改变对中国创新药的发展是个利好。“俞德超说。

在他看来，国内仿制药低水平重复问题相当严重，加之临床数据造假被默许存在，临床试验机构只需稍稍”修饰数据“，便可将临床试验经费轻松收入腰包。这意味着，真正需要投入精力研制创新药的企业很难找到合适的临床试验单位。他预测，一旦政策执行到位，”劣币药逐良币药“的现象将会得到改观。

方恩医药发展有限公司总裁张丹认为，此次药审改革的一大亮点在于”以临床需求为导向“。公告明确指出：对防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药加快审评审批；对使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需用药注册申请，公告同样提出将加快审评审批。

欣喜背后亦有反思。张永建认为，食药总局的重拳行为在短期内确实能够解决药品注册申请积压这一突出问题。不过，注册申请积压必然有着更深层次的原因，”从顶层设计角度，能否寻找一种更加有效的，让产业界、医疗机构和消费者达成共识的管理制度？“在他看来，政策的频繁出台未必是件好事——变动太多不仅会让投资者和消费者感到无所适从，也可能导致企业对未来的政策环境”吃不准、没信心“，从而引发投机行为。

”政策的稳定、可持续、可预见才是未来制定法律法规和监管政策的核心和重点。“张永建说。

来源：南方周末记者   作者：马肃平