Nature:禁用药迎来“生命第二春”

医药 来源:生物通 作者:何嫱
2015
07/07
09:37
生物通
作者:何嫱
医药

在大约60年前,沙利度胺(thalidomide)被开发出来作为一种镇静剂在40多个国家广泛销售,用来提供给孕妇治疗孕吐。然而不久之后它便被发现可导致服药孕妇的孩子严重的出生缺陷,如肢体畸形而遭到禁用。

近期,人们对沙利度胺进行了重新评估,将其确定为是一种有效的骨髓瘤治疗方法。并开发出了一些沙利度胺的衍生物,如lenalidomide和pomalidomide;这些化合物组成了一类称作为IMiDs的新型免疫调控药物。除了能够有效地对抗骨髓瘤,pomalidomide还可以治疗一种由于5号染色体长臂缺失(del(5q))导致的造血干细胞疾病——骨髓增生异常综合征(MDS)。

现在由来自美国和德国的研究人员组成的一个国际研究小组,揭示出了这类药物可以减少癌细胞,并帮助到MDS患者的机制。他们将研究细节发布在7月1日的《自然》(Nature)杂志上。

以往的研究确定了CRBN蛋白是沙利度胺治疗的一个直接靶点。CRBN是E3泛素连接酶复合物CUL4-RBX1-DDB1-CRBN的一个底物识别构件,CUL4-RBX1-DDB1-CRBN可以催化泛素分子结合到特异的底物蛋白上,由此标记出要进行降解的蛋白质。还有研究证明,Lenalidomide和pomalidomide是通过调控一种CRBN-泛素连接酶复合物的活性促进了转录因子Ikaros (IKZF1)和Aiolos (IKZF3)降解。

在这篇Nature文章中,Jan Kr?nke等通过调查lenalidomide对蛋白质泛素化和骨髓血细胞丰度的影响,确定了CK1α酶是泛素介导降解的一个靶标。他们证实采用CRISPR/Cas9基因组编辑技术来删除CRBN基因可以破坏这种降解作用,表明这一效应实际上取决于CRBN。

CK1α的编码基因CSNK1A1定位在5号染色体的长臂上。CK1α调控了多种蛋白的活性。例如,它可以负调控肿瘤抑制蛋白p53。Kr?nke和同事们证实,耗尽CK1α可使得正常人类造血细胞对lenalidomide敏感。他们还证实在del(5q)的细胞中过表达CK1α可导致lenalidomide耐药。相反,过表达Ikaros则无法抑制lenalidomide介导的对del(5q)细胞的治疗效应。

为了进一步确定药物对细胞的影响,研究人员在小鼠中对其进行了测试,发现lenalidomid不会降低正常小鼠细胞中的CK1α水平。他们证实之所以会对lenalidomid产生不同的反应,是由于人类和小鼠的CRBN之间存在一个氨基酸的差异,这或许可以解释在上世纪50年代沙利度胺通过小鼠实验的原因。

随后,研究人员构建出了“人源性”的小鼠造血细胞——其表达改造的CRBN蛋白,且只有一个拷贝的CSNK1A1。他们证实lenalidomide处理可诱导促进这些细胞发生凋亡性细胞死亡。并且,降低这些细胞中p53水平可以促进这些细胞凋亡,这与以往的研究报道p53参与这一信号通路相一致。

这对于IMiDs和沙利度胺研究领域是一个重大的进展,它表明通过改造小鼠CRBN,研究人员可以利用小鼠来研究这些药物。

来源:生物通   作者:何嫱

为你推荐

小细胞肺癌后线治疗或将迎来突破,百济神州DLL3/CD3双特异性抗体「塔拉妥单抗」申报上市资讯

小细胞肺癌后线治疗或将迎来突破,百济神州DLL3/CD3双特异性抗体「塔拉妥单抗」申报上市

此前,该药物已被纳入优先审评程序,拟用于既往接受过至少二线治疗(包括含铂化疗)失败的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)成人患者的治疗。

2025-07-16 18:14

武田宣布Oveporexton 治疗1型发作性睡病的两项关键性3期研究取得积极结果资讯

武田宣布Oveporexton 治疗1型发作性睡病的两项关键性3期研究取得积极结果

近日,武田制药(TSE:4502 NYSE:TAK)宣布,Oveporexton(TAK-861)的两项针对1型发作性睡病(NT1)的3期随机、双盲、安慰剂对照研究达到所有主要和次要终点。

2025-07-16 18:00

维眸生物完成1.4亿元D2+轮融资,专注眼科创新药物研发资讯

维眸生物完成1.4亿元D2+轮融资,专注眼科创新药物研发

维眸生物VVN461滴眼液不但获中美双认证,还获得国家药监局突破性疗法认定,成为国内首个获此认定的滴眼液品种,打破国外技术垄断。

2025-07-16 14:59

南方元生物完成数千万元A轮融资,加速颠覆性止血技术全球产业化资讯

南方元生物完成数千万元A轮融资,加速颠覆性止血技术全球产业化

由复健资本领投,荷塘创投跟投

2025-07-16 13:14

Medidata:以 “AI+”体验平台赋能临床试验全生命周期资讯

Medidata:以 “AI+”体验平台赋能临床试验全生命周期

恰逢 Medidata 中国公司成立十周年

文/张蓉蓉 2025-07-16 10:29

拓新天成完成近4000万美元B轮融资,加速推进多个实体瘤免疫疗法开发资讯

拓新天成完成近4000万美元B轮融资,加速推进多个实体瘤免疫疗法开发

本轮募集资金将主要用于支持公司核心管线TX-103的中美临床开发,其他管线项目的研发,全球团队拓展,以及加速公司国际化战略布局和推进BD合作。

2025-07-15 16:41

国家药监局发布第二批调出参比制剂目录品种清单资讯

国家药监局发布第二批调出参比制剂目录品种清单

第二批调出参比制剂目录品种清单。

2025-07-15 16:31

云顶新耀EVM14临床试验申请获国家药监局受理,mRNA平台迎来“中美双报”里程碑资讯

云顶新耀EVM14临床试验申请获国家药监局受理,mRNA平台迎来“中美双报”里程碑

EVM14注射液是一款靶向5个肿瘤相关抗原的通用型的现货肿瘤治疗性疫苗,拟用于鳞状非小细胞肺癌、头颈鳞癌等瘤种的治疗

2025-07-15 13:15

百万审方筑基石,智慧药事护健康资讯

百万审方筑基石,智慧药事护健康

在深化医药卫生体制改革的浪潮中,基层医疗机构长期面临处方审核能力薄弱、药事资源分散、用药安全隐患突出等难题。

2025-07-15 11:13

比进口便宜约40%,国产九价HPV疫苗定价披露资讯

比进口便宜约40%,国产九价HPV疫苗定价披露

近日,万泰生物旗下国产九价HPV疫苗定价正式公布,为499元 支,对比默沙东进口九价HPV疫苗价格约为1318元 支的价格,便宜了约40%。

2025-07-15 09:48

2024年全国医疗保障事业发展统计公报资讯

2024年全国医疗保障事业发展统计公报

截至2024年底,全国基本医疗保险参保132662 08万人,参保率巩固在95%。2024年全国基本医疗保险(含生育保险)基金总收入34913 37亿元,基金总支出29764 03亿元。统筹基金当期...

2025-07-14 16:33

丹纳赫集团与正序生物合作开发基因编辑创新疗法工艺平台,为基因遗传疾病的治疗提供新途径资讯

丹纳赫集团与正序生物合作开发基因编辑创新疗法工艺平台,为基因遗传疾病的治疗提供新途径

此次Danaher Beacon项目致力于开发基于脂质纳米颗粒递送的基因编辑创新疗法全流程工艺技术平台

2025-07-14 16:16

2名患者使用康方生物临床研究抗癌药,官方披露调查结果资讯

2名患者使用康方生物临床研究抗癌药,官方披露调查结果

今年6月,康方生物因“流入市场的临床试验抗癌药”引发舆论风波,昨日(7月13日),重庆市药监局在其官网发布了对于该事件的调查核实情况的通报。

2025-07-14 09:37

云南省集采药品“三进”实施方案资讯

云南省集采药品“三进”实施方案

对符合规范且实际配备集采药品品种数较多(零售药店达到50种,民营综合型三级医院达到80种,其他民营医院达到50种)的定点民营医院或定点零售药店,可由当地医保部门明确为“集...

2025-07-13 20:36

抢 “先” 一步!澳门引入新药Sotatercept治疗肺动脉高压资讯

抢 “先” 一步!澳门引入新药Sotatercept治疗肺动脉高压

澳门镜湖医院于7月5日成功举办“肺动脉高压治疗新进展”学术研讨会。会上,镜湖医院方面介绍,肺动脉高压是一种严重的进展性疾病,传统治疗方法主要在于延缓病情恶化。

2025-07-12 14:03

爱尔康逐光2025CSCRS:深耕中国三十载,加速践行创新可及资讯

爱尔康逐光2025CSCRS:深耕中国三十载,加速践行创新可及

爱尔康于近日在大连举办的中华医学会第二十五届白内障及屈光手术学术会议(CSCRS)上,展示了一系列领先眼科手术产品、设备技术和屈光性白内障解决方案。

2025-07-11 21:17

“智医随行”大模型发布,用AI驱动专科全病程管理迈向智能化新阶段资讯

“智医随行”大模型发布,用AI驱动专科全病程管理迈向智能化新阶段

7月11日,中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)医学人工智能联合实验室取得阶段性成果,正式推出“智医随行”大模型,用AI赋能全流程患者管理。

2025-07-11 18:02

今日,首版商保创新药目录开始申报资讯

今日,首版商保创新药目录开始申报

昨日(7月10日),国家医保局正式发布《2025年国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录及商业健康保险创新药品目录调整工作方案》(以下简称《工作方案》)等多份文件,相关...

2025-07-11 17:11

又一款抗ED国产新药获批上市资讯

又一款抗ED国产新药获批上市

日前,据国家药监局政务服务门户官网信息显示,旺山旺水的1类新药盐酸司美那非片(商品名:昂伟达)获得国家药监局批准上市,用于治疗勃起功能障碍(ED)。

2025-07-11 12:37

收费21万元的手术,被明文立即禁止资讯

收费21万元的手术,被明文立即禁止

近日,国家卫健委发布通知称,明确禁止将“颈深淋巴管 结—静脉吻合术”应用于阿尔茨海默病治疗。

2025-07-10 11:01