Science重大成果：绝世药丸让组织再生_医药

2015

06/12

14:23

冷泉港实验室医药

服下一片药丸，新组织就会突然长出来替换受损的组织，这一想法听起来有点像是科幻小说。

来自凯斯西储大学和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员本周宣布，他们在将这一曾经看似不可能的想法变为鲜活现实的道路上迈出了重要的步伐。在发表于6月12日《科学》（Science）杂志上的一项新研究中，他们描述了一种新药如何修复了动物模型中的结肠、肝脏和骨髓损伤——甚至挽救了骨髓移植模型中本来会死掉的小鼠的生命。

凯斯西储大学医学院癌症遗传学教授、大学医院凯斯医学中心Seidman癌症中心医学肿瘤学家Sanford Markowitz博士说：“我们感到非常的兴奋。我们开发出了一种作用像维生素的药物，它能够刺激组织干细胞更快速地修复组织。这一药物治愈了多个器官的损伤，向我们表明了它可以应用于治疗许多的疾病。”

合作从事这项研究工作的机构希望进一步开发这一药物“SW033291”使之适用于人类患者。鉴于取得初步成功的领域，他们将首先把焦点放在接受骨髓移植、罹患溃疡性结肠炎，以及接受肝脏手术的个体身上。其目的完全相同：都是要大幅度提高这些个体更快速及成功康复的机会。

这一药物的潜能与身体产生的一种叫做前列腺素E2（PGE2）有关联。众所周知，PGE2支持了许多类型组织干细胞的增殖。Markowitz和肯塔基大学教授Hsin-Hsiung Tai早些时候证实了，存在于所有人类身上的一种基因产物15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）可以降解及减少体内的PGE2量。

Markowitz和凯斯西储大学的前同事James K.V. Willson博士猜测，抑制15-PGDH会提高组织中的PGE2，由此将会促进及加速组织愈合。当用缺失15-PGDH的遗传工程小鼠进行实验时证实了他们的想法是对的，两人于是开始寻找一种可以短期失活15-PGDH的方法。

初期的研究工作是在试管中完成。论文的第一作者、凯斯西储大学助理研究员Yongyou Zhang博士开发了一种测试，在这一测试中当15-PGDH水平发生改变时细胞会发光。Yongyou Zhang随后去到了德克萨斯大学西南医学中心的Harold C. Simmons综合癌症中心，与研究员Bruce Posner博士和Joseph Ready博士合作，筛查了该中心包含230,000种不同化学药物的药品库。最终他们发现了一种可以失活15-PGDH的化学药物。

Markowitz说：“这一化学药物SW033291以一种令人难以置信的强大方式发挥作用。当以100亿分之一的比例添加到一种反应混合物中时它都可以失活15-PGDH，这意味着它有希望像药物那样起作用。”

一系列的实验表明，在试管中，细胞内，以及最为重要的是注射到动物模型体内时，SW033291都可以失活15-PGDH。Markowitz与凯斯综合癌症中心主任Stanton L. Gerson合作获得了第三个研究结果。

凯斯西储大学助理研究员Amar Desai博士与Markowitz及Gerson实验室合作，确定了SW033291对受到致死剂量辐射，随后接受骨髓移植手术的小鼠的影响。没有SW033291，这些动物会死亡。有了它，小鼠恢复了健康。

更为详细的研究表明，给予SW033291的小鼠相比于那些没有给予SW033291而接受移植的小鼠要快6天恢复正常血细胞计数。此外，SW033291处理小鼠中性粒细胞、血小板和红细胞均以更快地速度恢复。中性粒细胞负责对抗感染，血小板能够防止出血，红细胞将氧气输送到全身。

此外，Desai的研究工作表明，当SW033291提高骨髓中的PGE2时，机体也开始生成骨髓干细胞生存需要的其他物质。最终他们还证实，在显现这些利益的同时没有任何不良副作用，即便SW033291的剂量已远远高于抑制15-PGDH所需的剂量。

当研究人员用SW033291处理罹患其他疾病的小鼠时，这一药物再次加速了组织复原。例如，研究人员与凯斯西储大学教授、胃肠病学和肝病科主任Fabio Cominelli合作，研究了溃疡性结肠炎的小鼠模型。SW033291治愈了动物结肠中几乎所有的溃疡，并阻止了肠炎症状。在三分之二的肝脏被手术切除的小鼠中，SW033291以比正常情况下未接受药物处理时快近2倍的速度加速了新肝脏再生。

由于骨髓、结肠和肝脏是明显不同的组织，研究人员相信SW033291加速组织再生的这一信号通路有可能可以同样地发挥作用，来治疗机体许多其他组织疾病。但下一阶段的研究还是会把焦点放在SW033291已显示出前景，有望明显改善的3种疾病上。

例如在骨髓移植中，SW033291加速组织生长的效应可为机体提供对抗两种最常见、有时致命的并发症——感染和出血必需的细胞。对于那些忍受着结肠炎破坏性影响的人而言，加速组织生长可以更快速地愈合结肠溃疡，转而使得患者能够服用较低剂量的其他药物来治疗结炎——其中一些药物有着严重的副作用。最后，组织生长有望提高肝癌患者的生存率；在当前的某些情况下，医生无法进行手术就是因为切除大部分的肝脏会给患者带来严重的风险。有了可以加速肝脏再生的一种药物，则可以让手术成为一种可行的方案。

研究人员下一阶段将在更大型的动物中完成证实SW033291相关化合物安全性的研究，这是获得美国食品药品管理局批准开展人类实验要求完成的部分工作。如果在这些临床实验中药物证实是安全和有效的，它们将提供给医生使用。研究人员希望能够在三年内与制药公司合作启动人类试验。

原文摘要：

Inhibition of the prostaglandin-degrading enzyme 15-PGDH potentiates tissue regeneration

Agents that promote tissue regeneration could be beneficial in a variety of clinical settings, such as stimulating recovery of the hematopoietic system after bone marrow transplantation. Prostaglandin PGE2, a lipid signaling molecule that supports expansion of several types of tissue stem cells, is a candidate therapeutic target for promoting tissue regeneration in vivo. Here, we show that inhibition of 15hydroxyprostaglandin dehydrogenase （15PGDH）a prostaglandin-degrading enzyme, potentiates tissue regeneration in multiple organs in mice. In a chemical screen, we identify a smallmolecule inhibitor of 15PGDH （SW033291） that increases prostaglandin PGE2 levels in bone marrow and other tissues. SW033291 accelerates hematopoietic recovery in mice receiving a bone marrow transplant. The same compound also promotes tissue regeneration in mouse models of colon and liver injury. Tissues from 15PGDH knockout micedemonstrate similar increased regenerative capacity. Thus, 15PGDH inhibition may be a valuable therapeutic strategy for tissue regeneration in diverse 。clinical contexts。

来源：冷泉港实验室

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