张令强：泛素化研究将为药物研发和疾病治疗提供更多靶标

蛋白质是包括人类在内各种生物体的重要组成成分。对于生物体而言，蛋白质的生老病死至关重要，然而，科学家关于蛋白质如何"诞生"的研究成果很多，但关于蛋白质如何"死亡"的研究却相对较少。直到20世纪70-80年代，泛素调节的蛋白质降解机理被揭示，指明了蛋白质降解研究的方向，这一研究在2004年被授予诺贝尔化学奖，充分体现了泛素化修饰的研究价值。

本次生物谷有幸邀请了国内泛素化研究领域的专家张令强教授接受我们的专访，张教授的主要方向为泛素化、类泛素化与肿瘤、骨质疏松症的发生机理与治疗研究，并将出席6月4日的"2015蛋白质修饰与降解论坛"。以下为本次采访的文稿。

张令强教授您好， 作为泛素化领域的专家，您是否可以为我们简单介绍泛素化在细胞生命进程中扮演什么样的角色？以及如果泛素化进程异常会导致哪些疾病？

张令强：泛素化修饰自20世纪70-80年代发现以来，已经被证实是介导真核细胞内蛋白质降解的最主要的途径，它在调控蛋白质稳定性、活性及亚细胞定位等方面具有非常重要的作用，从低等到高等生物，这一修饰体系均广泛存在、很多酶类保守存在，在进化中具有重要的生物学功能，现在已经了解到细胞内的诸多生命活动过程都离不开泛素化修饰的精细调控，比如细胞周期调控、细胞凋亡、细胞信号转导等等，在机体各组织器官的稳态调节中，泛素化修饰都发挥着不可替代的功能。2004年诺贝尔化学奖授予了泛素化降解的三位发现者，就是学术界对这一修饰类型重要性的最好的认可。泛素化修饰降解的异常与包括肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫病、骨质疏松症等人类疾病的发生发展密切相关。

能否简单介绍一下泛素化靶点筛选的研究意义以及最新的发展近况？

张令强：泛素-蛋白酶体系统（UPS）是重要的药物筛选靶点，包括泛素化、类泛素化修饰相关的酶（E1、E2、E3）以及降解相关的蛋白酶体均可以作为药物靶向的分子或靶标，这方面最早成功的例子是2003年美国FDA批准的硼替佐米（一种蛋白酶体抑制剂）用于多发性骨髓瘤的治疗，近年来，一些制药公司还在研发针对E1、E3及蛋白酶体的抑制剂，主要是针对恶性肿瘤的治疗，其中靶向蛋白酶体的二代抑制剂前景广阔，一种类泛素化Neddylation修饰的E1的抑制剂MLN4924也已进入二期临床，同时，由于E3（泛素连接酶）决定底物识别的特异性，也很有前景。此外，值得关注的是，E3数量500-1000个左右，DUB（去泛素化酶）数量100个左右，这一数量与磷酸化修饰相关的激酶（580个左右）、磷酸酶（140个左右）是持平甚至还超出磷酸化的，目前还有非常多的E3、DUB的功能不清楚、疾病相关性不明确，因此作为药物筛选的研究空间还是非常大的。

您将要在本次《蛋白质修饰与降解论坛》中分享的研究主要是围绕Smurf1酶所展开的，那么您为什么会对泛素化过程中的Smurf1感兴趣？

张令强：这是我实验室的一部分研究内容，Smurf1是一种HECT类型的泛素连接酶，最早被发现是因为它可以调控骨形成相关蛋白Smad1、Smad5的泛素化降解，实验证明Smurf1是一种重要的骨形成负调控因子，它的高表达会引起骨量下降，相反，如果抑制它的活性或表达水平，则可以促进骨形成、提升骨量，显然，这对于治疗骨质疏松症是很有价值的，如何调控Smurf1的活性就是我们关注的科学问题，我们通过多年研究，鉴定到了Smurf1酶活性的激活因子与灭活因子，并利用遗传学模型证实这些因子对骨发育调控的重要性，这些研究结果有利于研发治疗骨质疏松症的新技术新方法。最近我们实验室的一个研究还发现Smurf1不仅调控骨，也参与了肿瘤的发生发展，在结直肠癌的大样本研究中，我们看到Smurf1具有促癌功能，这对于我们深入、全面的了解它、并且靶向它，提供了重要的科学依据。非常有趣的是，我们在工作中发现Smurf1不仅是一个经典的泛素连接酶，而且还是一种全新类型的Neddylation连接酶，它与类泛素蛋白Nedd8可以形成硫酯键中间体，而以往所发现的Neddylation连接酶都不是硫酯键中间体类型、仅仅是支架蛋白型，这对于Neddylation连接酶的分类具有全新的意义。我们目前还在这一方向上继续探索。

目前在肿瘤药物研发领域中是否有基于泛素化过程或是Smurf1的肿瘤药物在研？

张令强：肿瘤药物研发领域基于泛素化过程的工作还是不少的，前面也介绍到，从E1、E3到蛋白酶体、DUB，都有潜在的药物靶标，多家制药公司都在开展这样的研发项目，应该说还是很值得期待的，我们希望更多的国内制药行业的同道们关注泛素化系统、关注相关药物的研发，我们愿意与大家多沟通、多交流，共同推动生物医药产业的发展。关于Smurf1，据我目前了解，还没有肿瘤相关药物的研发项目。

您在研究中遇到的主要挑战是什么？

张令强：从基础研究角度看，目前大量的E3、DUB还不清楚底物是什么、生理功能是什么，当然也不是很清楚它们与哪些疾病有关系，由于整个泛素化、类泛素化系统的相关基因所占全基因组的比例接近5%，我呼吁更多的同行同道加入这个领域，也呼吁国家科技部、基金委等部门也继续资助这些方向的研究，只有加强基础研究、不断提升原始创新的成果，才有可能为药物研发、疾病治疗提供更多的源头靶标，当然，也呼吁这一领域的同道每年都能够利用不同的渠道如学术会议等，加强交流，促进合作，共谋大业，为推进我们国家的科技创新水平、药物研发水平、医疗救治水平做出贡献。

关于张令强 教授

军事医学科学院放射与辐射医学研究所研究员、博导，蛋白质组学国家重点实验室PI，先后获得国家杰青、中国青年科技奖、中国科协求是杰出青年奖、贝时璋青年生物物理学家奖等，是总后科技银星、全军学科拔尖人才培养对象、科技北京百名领军人才培养对象。兼任中国细胞生物学会理事，中国生物物理学会理事，北京细胞生物学会常务理事等。主要方向为泛素化、类泛素化与肿瘤、骨质疏松症的发生机理与治疗研究。作为负责人承担国家杰青基金、国家自然基金委重点项目、国家973课题、北京市自然基金重点项目等。近年来作为通讯和共同通讯作者在Nature Medicine、Nature Cell Biology、Nature Communications、Cell Reports、EMBO Journal、Cell Research等刊物发表系列论文。获得北京市科学技术奖一等奖（2013年、署名一）、中华医学会科技奖二等奖（2014年、署名一）、国家科技进步奖一等奖（2013年、署名七）等。获得中国发明专利授权8项（其中5项署名第一）。

来源：生物谷