绿叶制药出口研发生意经：相比仿制药 创新制剂更具空间优势

近日，在香港上市的绿叶制药发布公告，公司利培酮缓释微球肌肉注射制剂（LY 03004）在美国完成三项临床试验，与市场参照药品相比，LY 03004比市场药品更快达到稳态血药浓度，而在生物等效性和安全性方面，与对照药品相似。这意味着绿叶制药国际化的步伐向前迈出了又一大步

国际化的突破口在哪？

国际化是目前很多国内药企都在探索的一条发展路径。在绿叶制药副总裁、研发负责人李又欣博士看来，真正有潜力的国际市场还是欧美日等发达国家，中国制药企业从原料药出口向创新制剂出口转变则是突破的关键。众所周知，目前国内原料药出口占医药保健品出口总额的近一半比例，制剂出口的品种还很少，而且基本是仿制制剂，根据中国医药保健品进出口商会的统计，2014年国内共有64种制剂出口国外，而出口的市场主要集中在非发达国家。从认证的制剂品种来看，剂型以普通片剂为主，无菌制剂则比较少。据李又欣介绍，利培酮主要用于精神分裂症。精神分裂症是一种严重的精神障碍，属于中枢神经系统疾病的一种，患者具有思维中断、影响语言、观念和自我认知的特征。根据世界卫生组织(WHO)，全球有超过2,100万人受到精神分裂症的困扰，并且每两个人当中，其中一人并未获得相关的照顾。根据美WHO报告，估计有全球有2400万人患有精神分裂症，其中美国超过200万患者。目前全球的利培酮长效缓控释产品年销售额多年维持在10亿美元以上，目前销售额估计在14亿美元左右。根据绿叶制药的研究，与国际上目前已经上市的利培酮长效缓控释产品相比，LY 03004能够快速起效，快速达到稳定药效，从而更好地改善患者治疗效果，克服国际重大产品的不足。据了解，自2013年1月获得美国临床批件后，绿叶制药已经完成了关键性临床研究，公司预计在2016年将会向FDA提交NDA。而国内临床试验也在同步进行中。除此之外，公司还有血脂康、罗替戈汀微球制剂、安舒法辛缓释片等三个产品也在美国进行不同阶段的临床。如果仔细分析，除了血脂康以外，其他三个产品都属于中枢神经系统用药。李又欣解释称，目前很多企业都做肿瘤等热门领域的新品开发，但是与国际巨头相比，国内企业的优势并不明显。而中枢神经系统类药物的开发，大小企业都有机会，加上国内外中枢神经系统用药规模快速增长，未来这一领域的机会很大。

创新制剂大有可为

实践是检验真理的唯一办法，绿叶制药认为做全新的化合物，由于风险大，在目前这个阶段并不一定符合中国公司的情况，于是从2000年初，公司将研发的主要方向定位在新制剂开发上。“我们在新制剂方面做了大量的工作，也出了不少成果。目前我们在新制剂开发方面，主要集中在长效缓控制剂和脂质体领域。”据李又欣介绍，目前全球发现新分子实体越来越难，而创新制剂具有研发周期短、投入少、风险低，且有效性、安全性又有保障等优势，成为不少国际大型制药企业开发的方向。例如武田制药的注射用醋酸亮甲瑞林微球，阿斯利康的醋酸戈舍瑞林植入剂。都是非常经典的创新制剂品种，销售规模都在十亿美元以上。“相比单纯的仿制药开发和单纯的新化合物开发，创新制剂的优势还是非常明显的，一方面可以避开激烈的仿制药竞争，另一方面也能够降低药物开发的风险系数。”从产品生命周期来看，创新制剂由于其较高的技术壁垒，有些产品在销售二三十年后，依然能够保持独家地位。李又欣表示，国内对创新制剂的重视程度还不够，以脂质体为例，目前全国也只有三款产品上市，包括紫杉醇脂质体（力扑素）、两性霉素脂质体和阿霉素脂质体，其中前两者均由绿叶制药的子公司——绿叶思科开发的。以紫杉醇脂质体为例，目前全国的销售规模已经达10亿元，考虑到前几年受产能限制，这一数字可能会更高。

药物开发要有的放矢

“我们公司开发新品，基本不做源头研究”，李又欣博士在解释绿叶制药新药开发战略时表示，“绿叶制药的源头研究一般都是寻求和其他企业或机构合作，特别是新分子实体类药物，例如2012年与韩国东亚合作DPP-IV抑制剂的开发，2014年与韩美制药合作抗癌制剂的研发，”事实上，绿叶制药的药物开发都有的放矢的。包括药物开发人才的引进也是如此。李又欣也并不认为从国外名牌学校毕业的博士就一定能做好新药研发，“我们的研发人才都要经过工业界和市场的锻炼。尤其是在国际大中型公司做过十年以上的项目开发经验的。此外我们也引进了一批博士，在这些资深研究人员的带领下，建立技术平台，完成研发项目。”谈到具体新药项目的筛选和研发，李又欣表示，目前公司新项目开发主要考虑几个因素，首先是市场导向。肿瘤、中枢神经系统以及代谢类疾病，这些都是重点治疗领域，且具有广阔的市场前景。而未被满足的临床需求和重大产品的缺陷，也是绿叶制药挑选项目的重要标准，以力扑素为例，紫杉醇注射剂作为肿瘤治疗的一线产品，在力扑素未开发之前已经成为肿瘤治疗领域的重大产品。但是传统的紫杉醇注射剂对部分患者来说，可能会有过敏反应，严重时会导致患者休克甚至死亡，但是经过制剂创新后，过敏现象消失。最后还有一个很重要的标准，那就是临床和市场风险的控制。有些药物开发，开发初期可能会吸引外界的大量眼球，但是一旦临床失败，尤其是三期临床失败，可能给企业带来重大的打击。有关临床试验失败的新闻在国际上屡见不鲜。国内最经典的案例就是重庆啤酒的乙肝疫苗失败，最后整个公司都被其他企业收购，教训可谓深刻。

来源：新康界   作者：戴明明