BioWorld：2014十大制药新闻 生物技术创IPO纪录 罕见病仍是沃土

2014年之于生物制药产业，仅用“好”来形容远远不够。繁荣的资本市场、创记录的IPO数量以及几年前还只是理论、而今年就取得了突破性进展的科学技术，都为这一年添上了浓墨重彩。近日，BioWorld总结了2014年生物制药领域最重大的十个事件与趋势。其中，西非的埃博拉疫情高踞榜首。

1.埃博拉疫情药企反应迅速

埃博拉疫情是2014年最严重的公共安全危机，截至12月26日，WHO共报告感染人数19，695名，其中死亡7，693人。疫情的暴发也让药企及监管者在平衡新药快速上市及后续临床试验需求这一问题上，迅速做出决定。

疫情初始时应急反应启动缓慢，受到了多方垢病。首例患者早在2013年12月就已确诊，但直到2014年5月当地卫生官员才意识到问题的严重性，此后又过了一段时间，疫情才引起了国际社会的注意。事实上，在2014年5月举办的美国微生物学会大会上，中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）还是当时最受关注的新兴传染病。直到8月份WHO的介入，才使得埃博拉疫情上升到全球关注的公共卫生紧急事件。

MERS此后也出现了新增病例，截至2014年12月17日，沙特阿拉伯向WHO报告了11个新增病例。埃博拉与MERS的例子都表明，目前人们很难判断哪种新兴传染病将引发下一场公共健康危机。但可以确定的是，至少在一种新兴传染病的防控上已经出现了曙光。赛诺菲巴斯德公司（Sanofi Pasteur）在其登革热疫苗CYD-TDV临床试验获得成功后，希望可以在2015年向监管机构提交上市申请。

2.生物技术创IPO纪录

在融资界，美国生物技术企业创下的IPO数量记录，当之无愧成了最重磅的事件。这些公司共募集到60多亿美元。

截至12月23日，共有79家生物技术企业IPO。此前的记录保持了长达14年之久，是2000年创造的66家IPO记录。在过去两年里，与IPO热情并驾齐驱的还有生物技术领域资本市场的强势表现。这期间，BioWorld的生物技术蓝筹指数增长达到惊人的130%。与此同时，至少有118家生物技术企业完成了上市工作。

投资者持续高涨的热情令人印象深刻，而最近刚刚完成IPO的两家生物技术公司，也为不可思议的2014年划下完美句号。Juno Therapeutics以2.64亿美元成就了近15年来美国生物技术企业规模最大的IPO。而此前一天，专注细胞免疫疗法的Bellicum制药也刚上市，募集到1.4亿美元。在交易首日，这两家企业的股票大受追捧，分别上涨了46%和26%。尽管记录很容易就被打破，但生物技术企业2014年创下的IPO记录，确实到了一个难以企及的高度。

3.EMA的“酸甜苦辣”

欧洲药品管理局(EMA)的2014年夹杂着乏味与荒谬。这一年，EMA提出一个增加临床试验数据透明度的新政策。但其主管Guido Rasi却被解职，原本5年的任期最终只完成了3年。

经过长达1年的谈判后，EMA最终在临床数据透明度上达成协议，表示2015年起，一旦有新产品获批，相应的临床研究报告就会被公开。EMA称，通常情况下，这些报告中不会含有任何商业机密信息，即使有也会做编辑处理。这一表态令支持提升透明度的运动人士感到失望，他们抱怨赋予试验发起方编辑相关信息的权力，会给产业带来更多约束。此外，企业还担心这些研究结果可能会被欧洲以外的第三方机构窃取。

在10月份发布完透明度政策后，Rasi可能以为今年自己的工作会赢得一片赞誉之声。但天不遂人愿，在随后的11月，法院以招募程序不客观为由宣布其任命无效，Rasi也由此被解职。目前，EMA暂由副局长Andreas Pott接手管理。

4.生物类似药势起

生物类似药在2014年取得了重大进展。其中，中国发布了生物类似药指南草案，为今后此类产品的监管勾勒了方向，而美国FDA则接受了第一个生物类似药的审批申请。

中国成为了第21个给生物类似药规划清晰发展路径的国家，其生物类似药指南草案大致沿袭了欧盟的管理思路。而美国早在2010年就已开始规划路线，但至今尚未有产品获批。不过在6月份受理第一份申请后，FDA有望于2015年批准1款生物类似药产品，即山德士的Zarxio，该药是仿制安进的Neupogen。与此同时，其它一些生物仿制药也已开始进入排队序列，其中包括Celltrion公司的infliximab，以及Apotex公司Neulasta的仿制药。

至于全球其它地方，欧盟批准了全球第一款正式的胰岛素生物类似药Abasria。该药由礼来与勃林格殷格翰共同开发，仿制对象是赛诺菲的“重磅炸弹”来得时。印度也取得了实质性进展，批准了该国第一个生物类似药。

5.基因疗法与丙肝药的价格“口水战”

西方国家第一款基因治疗药物Glybera一个疗程的治疗费用高达110万欧元，该药用于治疗脂蛋白酶缺乏症，由uniQure NV公司开发，并与ChiesiFarmaceuticiSpA共同销售。

Glybera是目前最贵的药物，该药的问世也给药品定价带来了更严格的审视。当然，定价问题并不是Glybera所独有的，在专业性相对低一点的丙肝治疗领域，药价问题一直是一个热点话题。艾伯维及其合作伙伴Enanta制药透露，美国最大的PBM公司快捷药方将把其最新获批的丙肝新药Viekira Pak纳入处方集中，而艾伯维的Sovaldi与Harvoni则将被剔除。根据协议，艾伯维同意向快捷药方为Viekira Pak提供大幅折扣。该药原价为8.5万美元，而Sovaldi及Harvoni的价格分别为8.4万美元与9.5万美元。

6.基因修饰燃起希望

基因修饰技术受追捧狂热程度在2013年达到了顶峰，这一年，阿斯利康被Horizon Discovery授权了技术使用，基因修饰“鼻祖”Editas Medicine完成了一项令人满意的A轮试验，CRISPR/Cas基因修饰系统也同时被《科学》与《自然》推举为年度最大的科学进展。当时，通过基因工程技术修正变异基因以治疗疾病的概念，被认为蕴含巨大潜能，但未在人体试验中得到证实。

转折点出现在2014年3月。当时，新英格兰医学杂志刊登了一组宾夕法尼亚大学医学院、生物科学企业Sangamo以及爱因斯坦医学院研究人员的临床I期数据。数据显示，研究人员能够激活HIV感染者的T细胞，以对抗HIV病毒。研究人员用锌指核酸酶对这些细胞的CCR5基因进行改造，使其能够在患者接受抗病毒疗法时控制HIV感染。

当然，这还只是初步的研究。不过一旦此方法奏效，今后仅需注射这些Sangamo细胞（亦称SB-728-T细胞），也许就能进行长效的病毒控制。

7.“合规”才是硬道理

2013年夏天，GSK在中国卷入反商业贿赂一事引起了制药界的轩然大波。这是中国政府首次对跨国公司发出的有罪指控。事实上，这件事只是中国持续已久的反腐风暴的一个缩影。但在制药界看来，这类丑闻却在持续发酵。过去一年多，几乎每周都有内幕在媒体上曝出。

2014年9月，GSK接到5亿美元的罚单，其中国区总经理Mark Reilly则被驱逐出境。该公司随后向公众道歉并承诺将降低药价。美国与英国的罚款金额目前尚未公布，而GSK宣布已经在全球范围内对公司薪酬制度进行了改革。

这件公共事件所产生的余波影响深远。对于跨国企业高管而言，合规经营是首要任务。在政策环境多变、整体经济增长放缓的背景下，制药企业对于中国市场的看法也更趋成熟。尽管强生、拜耳以及赛诺菲对研发中心总共高达1亿美元的投资不会中止，但销售人员规模不会再扩大，甚至还可能会缩减。GSK与百时美施贵宝（BMS）都宣布了裁员计划，5000人规模的销售团队恐怕会成为历史。

8.税收倒置“大斗法”

2014年，税务规划师的日子不太好过。为限制税收倒置交易，一连串的措施也被发布出来，如美国财政部就颁布了新税法。艾伯维对希尔的收购也因此搁浅，为此其还赔上了16.35亿美元的单方终止协议费用。

美国政府采取的行动意味着，针对跨国企业的税收制度会有大范围的改变。2014年10月，大型药企心仪的爱尔兰，对新进入该国的企业停止使用“双面爱尔兰”（double Irish）的税收策略。爱尔兰也参与到由经济合作与发展组织（OECD）主导的改革进程中，这个改革主要是不同国家的税务机关之间构建一个广泛的合作框架。

欧盟委员会（EC）在11月加入到这项工作中，当时，从普华永道泄露出的文件曝光了卢森堡税务机构与约340家企业之间一系列秘密的避税协议。几家药企巨头也卷入了这桩丑闻中，包括雅培、BMS、GSK和希尔制药，涉及的金额达几十亿美元。这一事件的曝光也让新履职的EC主席Jean-Claude Juncker陷入了巨大的政治危机中，他在过去18年间同时担任卢森堡首相及财政大臣。为此，Juncker将原本只是小范围的税收调查扩大到欧盟全部28个成员国中，并保证任内会大力打击税收倒置及避税行为。

9.干细胞研究争议中进步

有些研究者依旧被胚胎干细胞治疗所涉及的伦理问题所困扰，社会大众对于涉及人类胚胎的的议题依旧紧追不放。尽管如此，干细胞研究领域在2014年仍然取得了显着进展。

在人类胚胎干细胞研究领域，Ocata Therapeutics在10月份公开了少年型黄斑营养不良和年龄相关性黄斑变性(AMD)中视网膜色素上皮细胞的I期及II期临床数据，第一次证实了多功能干细胞在疾病治疗中的中长期安全性、存活性以及潜在的生物活性。11月，Neuralstem公司成为第一家得到FDA批准从事慢性脊髓损伤中神经干细胞研究工作的生物技术企业。

此外，10月份，日本Riken生命科学技术研究中心的研究人员用成人患者的成熟干细胞治疗AMD，这是首例涉及诱导多能干细胞(iPSC)的人体试验。iPSC技术的前景也让BMS以7.25亿美元将Ipierian制药收入囊中。

但这一年，日本“学术女神”小保方晴子的造假风波也在干细胞研究领域激起了大浪。最终，以其承认无法重现STAP细胞实验，并从Riken生命科学技术研究中心辞职而收场。

10.罕见病仍是沃土

与孤儿药开发中面临重重困难不同，这类药物的市场依然十分活跃并饱含机会。2014年获批的孤儿药数量创下了记录：截至12月24日，共有41个新分子实体及治疗用生物制品获批，其中就有16个孤儿药。对于罕见病研究的深度投资也在加速，像亚力兄制药，在自己的孤儿药研发线及Moderna Therapeutics公司身上均加大了投资。

安进则向外界展示了这些投入到最后是如何获得丰富回报的。其急性淋巴细胞白血病治疗药物Blincyto在12月获批，分析师预计，到2019年该药将产生超过3亿美元的年销售额。

对孤儿药开发的渴求也带动了公司合作、并购交易以及IPO。如希尔制药以2.6亿美元收购Lumena Pharmaceuticals；BMS在4月份也加入进来，出价7.25亿美元收购Ipierian公司，以得到IPN007，该药的开发重点是一种名为进行性核上性麻痹的罕见脑部疾病。在IPO市场上，专注于代谢遗传性疾病研究的Ultragenyx Pharmaceutical募集了约1.21亿美元，Bio Blast Pharma则募集了约3.52亿美元，以扩充其罕见遗传性疾病的研发线。

个性化治疗需求的提升，似乎加速了新药开发向小众群体倾斜。但可以肯定的是，制药企业将会找到患者利益与公司利益间的平衡之道。

来源：汤森路透生命科学与制药   作者：陈雪薇