抗体偶联药物新进展——附15个临床期药物

Adcetris和Kadcyla这两个药物的连续研发成功，令ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate， ADC）是将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，从而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。

2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。

然而，但是随着Takeda/Seattle Genetics通过对原有技术的改进，利用自己的抗体偶联技术开发了新型ADC，brentuximab vedotin（商品名Adcetris），并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。

2013年抗体偶联药物再次取得突破，基因泰克/ImmunoGen联合开发的trastuzumab emtansine（商品名Kadcyla）被FDA批准用于HER2（人表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。

以下具体介绍目前在美国处于Ⅱ期和Ⅲ期临床阶段的ADC药物。

1.SC16LD6.5：该药由StemCentrx公司研制，由一种名为SC16的抗体和一种名为D6.5的DNA损伤制剂组成。SC16靶向的蛋白能在大部分非小细胞肺癌的肿瘤细胞表面表达，而D6.6是一种药效很强的化疗药物，强烈损伤DNA结构。目前，该药正在美国进行Ⅱ期临床试验，招募非小细胞肺癌的患者。

2.SAR-408701：该药由ImmunoGen公司和赛诺菲公司共同研制，其包含的抗体和药物分别是癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5，也称CD66e）和美登素的衍生物。目前，其在美国正在开展晚期实体肿瘤的Ⅱ期临床试验。

3.Resimmune：该药又名A-dmDT390-bisFv（UCHT1），最初由美国国立卫生研究院（NIH）的两位博士研制，后授权给Angimmune公司，用于治疗淋巴瘤或T细胞驱动的免疫系统疾病。该药的特殊之处在于，它是一个抗体-类毒素偶联物，即把白喉类毒素黏附到一个抗体上，靶向CD3e阳性的恶性T细胞。目前，该药在美国已进行到Ⅱ期临床试验阶段，适应证为皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）和第4期黑色素瘤。

4.PSMA ADC：该药是Progenics发展公司利用西雅图遗传公司抗体药物偶联物技术制备的ADC药物，把靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的单克隆抗体和MMAE（一种微管抑制剂）连接起来。Progenics公司在2012年9月开始一个开放标签、多中心的Ⅱ期临床试验，预计招募转移性去势难治性前列腺癌患者。

5.Polatuzumab vedotin和Pinatuzumab vedotin：这两个药的原研厂家均是基因泰克（现罗氏公司）。Polatuzumab vedotin由一种靶向CD79b的单克隆抗体链接一种小分子细胞毒性的微管抑制剂（MMAE）组成；Pinatuzumab vedotin则由一种靶向CD22的单克隆抗体链接MMAE组成。目前，这两种药物均在进行Ⅱ期临床试验，旨在评价这两种药物分别与利妥昔单抗（美罗华）合用治疗难治复发性滤泡型非霍奇金淋巴瘤或难治复发性弥漫型B大细胞淋巴瘤的安全有效性。

6.lifastuzumab vedotin：该药也是由基因泰克（现罗氏公司）研制，同样使用西雅图遗传公司的ADC技术，由抗-依赖性钠磷酸盐转运蛋白（NaPi）2b单抗和vedotin组成，NaPi2b能在某些特定的肿瘤细胞上过表达。目前，该药正在招募卵巢癌患者进行Ⅱ期临床试验。

7.MLN-0264：该药是Millenium（现武田公司）根据西雅图遗传公司专有的ADC技术制备的抗体偶联药物，由靶向鸟苷酸环化酶（GCC）的单克隆抗体和一种MMAE通过连接体连接而成。目前处于Ⅱ期临床试验阶段，正在招募两种疾病的受试者：胃或胃食道结合处的肿瘤患者和胰腺癌的患者。

8. Milatuzumab-doxorubicin（IMMU-110）：该药由Immunomedics公司研制，是由阿霉素和抗-CD47人源化的抗体Milatuzumab构成的抗体偶联药物。CD74是一种HLA-DR相关的迅速吸收的分子，能够被几种肿瘤细胞高表达。该药拟用于治疗慢性淋巴细胞白血病、多发骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等，目前已完成一项治疗多发骨髓瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。

9.Labetuzumab-SN-38：该药是Immunomedics研制的由人源化单克隆抗体Labetuzumab和伊立替康活性代谢物SN-38组成的抗体偶联药物，用于治疗肺癌、乳腺癌和结肠癌。其能选择性地把SN-38传递到肿瘤组织，使对其他组织的毒性最小化。目前，该药正在进行转移性结肠癌的Ⅱ期临床试验。

10.L-DOS-47：该药由Helix生物制药研制，药物中的抗体单域AFAIKL2片段由加拿大国家研究理事会的生物科学研究所（NRC-IBS）开发，连接的药物为尿素酶（巨豆）。该药专门用于肺腺细胞癌，最小化与其他组织的交叉反应性。AFAIKL2通过与癌胚抗原相关细胞黏附分子6（CEACAM6）结合，把L-DOS-47定位到肿瘤细胞，使尿素酶发挥酶的作用，在肿瘤细胞位点创造出一个细胞毒性的微环境，从而杀死肿瘤细胞。

11.Isactuzumab govitecan（IMMU-132）：该药由Immunomedics公司研制，通过DOCK-AND-LOCK蛋白链接技术将人源化的单克隆抗体hRS7和SN-38连接在一起，拟用于治疗肺癌、结肠癌和胰腺癌等。hRS7靶向滋养层细胞表面抗原（trOP-2），也是我们常说的上皮糖蛋白1-抗原，这种抗原在多种人类肿瘤细胞上高表达。其对于胰腺癌的适应证已于2014年10月在欧盟获得孤儿药资格，而在此之前胰腺癌和非小细胞肺癌的适应证也已获得FDA的孤儿药认证。目前，该药在美国处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，用于治疗各种上皮细胞癌。

12.Indatuximab ravtansine（BT-062）：本品由Biotest公司研制，由靶向CD138的单克隆抗体和美登素的衍生物（DM1和DM4）组成，主要用于治疗多发性骨髓瘤。目前，该药在美国处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。

13.glembatumumab vedotin：该药由CuraGen公司（现Celldex Therapeutics）研制，用于治疗乳腺癌和转移性黑色素瘤。该药由全人源化的IgG2单克隆抗体（靶向糖蛋白NMB）偶联一种MMAE构成，目前在美国正在进行三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。

14.Coltuximab ravtansine：该药由Sanofi和ImmunoGen公司共同研制，由一个人源化抗-CD19单克隆抗体和美登素衍生物（DM4）组成，用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤的B-细胞恶性肿瘤。目前，该药在美国治疗弥漫型B大细胞淋巴瘤的临床试验正在开展。

15.Moxetumomab pasudotox（CAT-8015，formerly GCR-8015）：该药由Genencor公司原研，2005年被剑桥抗体技术公司（CAT，属于阿斯利康公司）购买，同时购买的还有该药的第一代产品CAT-3888。CAT-8015为CD22单克隆抗体与假单孢菌外毒素（PE38）的偶联物，体外研究显示，其对儿童B-ALL样本具有治疗活性。目前已在无响应或复发性多毛细胞白血病患者中开展Ⅲ期临床试验。

16.伊珠单抗-奥佐米星（Inotuzumab ozogamicin）：该药由辉瑞公司原研，是由靶向于CD22的一种单克隆抗体和一种细胞毒性制剂奥佐米星组成。CD22是一种细胞表面抗原，表达于约90%的B细胞恶性肿瘤上。当Inotuzumab ozogamicin结合至恶性B细胞表面的CD22抗原后，被内化进入细胞，奥佐米星被释放出来进而摧毁细胞。2013年，辉瑞宣布终止其治疗复发性或难治性CD22+侵袭性非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期临床研究，然而，仍将继续在成人急性淋巴细胞白血病中开展Ⅲ期临床试验。

来源：咸达数据