对话贝瑞基因周代星：基因测序全产业链布局

自2010年5月成立以来，贝瑞基因一直致力于应用高通量基因测序技术，为科研领域和临床医学疾病筛查及诊断提供基因测序技术整体解决方案。贝瑞基因凭借强大的测序平台，先后推出了多款基因检测产品，覆盖生育健康和肿瘤基因检测领域。近日，医谷记者有幸采访了贝瑞基因的联合创始人兼CEO周代星博士，听周代星博士娓娓道来他对行业的见解和贝瑞的产业布局。

落地医院是最佳方式

贝瑞一直在积极推动基因测序技术在医院落地，目前的工作主要集中在产科体系，解决产科的需求，第一个应用项目就是无创DNA产前检测（NIPT）。贝瑞是国内第一家引入NIPT技术，也是第一家将技术进行商业化运作的公司，测序平台已经进入上百家医院，成为国内目前做的最好的真正落地到医院的测序项目。

据周代星介绍，贝瑞和Illumina联合生产的NextSeq CN500测序仪具备非常强的进院的能力。一方面其通量刚好满足医院的使用需求，经济效益好；另一方面拥有最具竞争力的前期制备技术，采用的是单管反应，一个血样进来后在一个试管里，单一样本半小时到一小时即可处理完毕，这是NextSeq CN500能在医院迅速推广、容易操作的重要原因。

依托贝瑞基因强大的技术优势，贝瑞把NIPT升级到NIPT plus，可检测100种以上的染色体病，是目前国内首个覆盖胎儿染色体微缺失微重复疾病的无创产前检测，而常规NIPT 仅能检测3 种染色体疾病。

据周代星介绍，目前NIPT项目大陆渗透率还不到20%，仍有很大的发展空间，而香港的渗透率已经达到60%左右。谈及为何香港渗透率高的原因，周代星认为主要有三个因素：一是项目在香港的知名度非常高；二是香港的消费能力比大陆稍强，而且香港区域较小，市场管理和推动更快更容易；三是香港的审批制度不同，所以很早的时候香港就非常迅速地推广起来。

根据中国国家指南的要求，高龄高危孕妇需要做羊水穿刺后诊断，然而医院实验室大多采用的是传统核型技术，检查时间长，出报告时间长达一个月，因此规模化并不高，目前全中国每年能做上核型检测的人数也就50万人左右，而每年高龄孕妇实际有几百万人。有没有其他技术能够达到与核型技术同样的诊断目的，能查出微缺失、多倍体、异倍体这些疾病，但是更高精度、更快、更经济呢？为了满足这个需求，贝瑞推出了科诺安染色体疾病检测，通过一次测序可发现大于100Kb的染色体拷贝数变异及嵌合体，已在遗传病诊断方面作为常规临床检测的重要补充，解决常规方法无法覆盖的检测项目。

中国的流产率接近15%至25%，按照最低的15%比率计算，中国每年流产人数有几百万人。以前流产后可能也不会检查原因，但其实国际上对流产物的检查是有标准的，比如美国大部分人会对流产物进行检测查找流产的原因。目前，贝瑞正在和医院合作此项目。初步结论，使用科诺安技术能查出50%-70%的人流产受某种遗传因素影响。非常高的比例显示，流产是因为某种遗传性的原因，而这种遗传性很多是突发的，不是原来就有的。这是贝瑞希望在医院渐渐落地的第二个项目。

贝瑞还希望将更多的疾病检查落地，比如从产科往下走就是儿科。以自闭症为例，目前的问题在于对自闭症缺乏充分的认识，对儿童自闭症的诊断能力不足，贝瑞希望能够大规模地用基因测序的方法来诊断自闭症。“诸如此类的疾病非常多，每20个人中就有1个人需要做这样的诊断，尤其在儿科。目前，全世界正在进行的、做的比较好的是全外显子的检测项目，有利于基因变异的检出，提高遗传疾病的诊断率。最早的时候只有25%的人能找到原因，随着技术的进步，这个数据正在上升。贝瑞和医院合作的项目能找到突变基因的人数已经达到50%以上。这样的项目一个个正在落地，正在进行。一部分在研发阶段，一部分已经进入实用阶段。”周代星说道。

肿瘤基因检测不仅是中晚期

肿瘤的基因检测主要分为早期检测和晚期检测。晚期肿瘤检测主要是给确诊的肿瘤病人提供癌症监控、耐药性检测和用药建议。贝瑞主要通过投资参股和瑞基因开展肿瘤业务。“昂科益肿瘤分子诊断产品”是针对癌症患者进行肿瘤基因检测的临床服务，可为受检者提供非小细胞肺癌基因突变检测、遗传性妇科肿瘤基因检测、化疗药物基因检测、结直肠癌基因突变检测、遗传性消化道肿瘤基因检测等多项检测服务，尤其是基于cSMART的液态活检技术，突破传统的组织取样方式，对于无法进行组织取样的晚期患者、治疗后发生耐药的患者以及需要进行疗效检测的患者具有重要意义。

“晚期肿瘤检测目前发展的较好，已经有一些解决方案。比如肺癌患者一年有70万左右，其中85%是非小细胞肺癌，其中只有30%的人是通过组织检测可以拿到分子诊断报告，但还有70%的人查不出原因，这部分人可以通过血液检测到突变。原则上每个人都应该有分子诊断报告，指导其药物选择。”周代星说道。

周代星表示，晚期肿瘤检测是一个庞大的市场。传统的组织检测方面，艾德生物做的比较好，加上血液检测，仅非小细胞肺癌应该做用药指南的就有2.5倍左右的市场容量，是传统市场的2.5倍，再加上如果每个人做全瘤程监控和耐药性的检测，单肺癌一个病种就是庞大的市场，再扩展到结直肠癌、肝癌和其他癌种，晚期癌症检测至少是千亿级的市场。“晚期检测这个市场才刚开始，连遗传疾病的NIPT市场容量都达不到，如果遗传疾病也能实现多种病种的检测，也是千亿级的市场。”他说道。

和瑞基因自成立起，产业布局就不止是中晚期肿瘤市场，而是将实现肿瘤早期、极早期诊断筛查作为战略方向。今年4月，和瑞基因联合国家肝癌科学中心/海军军医大学肝胆外科医院、南方医科大南方医院共同发起全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目。这是国内目前最大规模的前瞻性的临床实验，有望提升肝癌，特别是早期肝癌的诊断水平。

目前，医院肝癌早诊主要采用甲胎蛋白，但甲胎蛋白灵敏度并不高，更早之前是使用蛋白或生化方法查找病变。“我们采用的是基因测序的方法。实际上癌是基因突变后才出现的，是基因病。癌从最早的癌细胞突变发育到肉眼看的见的肿瘤一般需要10年左右的时间，给我们检测时间其实足够长，但癌真正出现问题之前很小，血液里含有突变的基因量非常低，如此低量的病变需要一个非常灵敏的技术才能检查出来，能够达到这样技术水平的公司并不多，需要强大的技术储备。”周代星说道。在肝癌项目的基础之上，和瑞基因还计划开展其他恶性肿瘤的早期筛查诊断项目，目前关注的领域包括妇科肿瘤和肺癌。

早期肿瘤检测的市场潜力有多大？“以肝癌举例，我国是全球肝癌高发地区，每年约有9000万个肝炎的病人，患有肝硬化、肝纤维化的高危人群达到4500万，而每年至少有1%的人转化成肝癌。通过影像学查到的肝癌一般是晚期，已经是2公分以上。如果能通过基因测序技术在极早期的时候发现肝癌呢？假设一个人的检测费用是1000元，有4500万个人，由于肝癌发展的速度非常非常快，原则上应该每半年检查一次，肝癌的极早期筛查意义重大，市场潜力更是不容小觑。”周代星说道。

据了解，目前国际上积极开展癌症早期筛查的公司还有美国的新锐公司GRAIL，2017年，GRAIL宣布启动乳腺癌大型临床试验，这项临床试验计划将招募12万名女性，分析她们血液内的游离核酸（cell-free nucleic acids，cfNA），开发和验证其液体活检技术乳腺癌的早期诊断方案。周代星认为，肿瘤早期基因检测已经进入了大规模临床技术验证阶段。

基因大数据早已布局

随着基因测序产业的发展，基因测序数据产出量飞速增长，对数据存储能力和安全需求日益增强，而大规模的基因测序技术应用必须建立在海量基因数据的积累和解读之上，因此基因数据的分析处理能力逐步成为限制各从业机构发展的主要制约因素，而贝瑞在基因大数据方面的布局早已开始。

2015年8月,贝瑞基因与阿里云达成在“神州基因组数据云”方面的合作,共同打造以海量的中国人群基因组数据为核心的数据云,实现对个人基因组数据的精准解读。该项目利用贝瑞基因自有100万余中国人的基因数据,建设基因组大数据库,包括对中国人群基因组的批量计算、分析和存储。

2017年9月，贝瑞基因和百洋智能签署合作协议，促进Watson基因解决方案引入到中国的肿瘤治疗体系。Watson的学习功能和辅助诊断功作为有利的工具可谓为贝瑞的基因数据解读如虎添翼。

周代星表示，中国在数据的解读方面和国际还是有所差距。Watson最重要的工作是把已经发表的文章以及有哪些突变迅速地集中起来，将基因组测序数据与大量的临床、科学和药理数据库进行比较，帮助在检测出突变的基础上选择最大作用的药物，并生成检测报告。“因为中国的科研在发现突变后不一定都发表论文，所以并不知道中国到底发现了多少突变，所以我们还得依靠自身的力量把这个数据库建立起来，跟Watson的合作在数据解读方面给了我们很大帮助，但最终我们还是需要建立自己的数据库，才能把这个问题解决得更好。”周代星说道。

目前，贝瑞在福州投资建设的以中国人群致病基因信息库的大数据为核心的基因大数据中心产业园已进入一期建设阶段，计划通过云计算、基因测序、基因编辑、人工智能等技术手段，搭建覆盖产、学、研、资四大版块的生态系统。

“贝瑞和其他公司一样，产出数据太快太大，一个月产出几百个T的数据。我们把数据送到阿里或者华为的云端，经常会碰到入口太慢的情况，没办法一下子把数据上传。当数据产出实在太快的时候，甚至需要云服务商用数据采集车到贝瑞下载数据后再进行上传，这不是长久之计。”周代星说道。

据他介绍，福州基因大数据中心产业园第一个项目就是建设数据产出的平台，测序仪直接用光纤与大数据中心连接起来，产出的数据能够实时上传到平台，上传到数据中心，下一步再和阿里云、华为云对接。目前，大数据中心已经和全国各地实现联网，接下来将开始运算，建立大数据库。

在对100万中国人的基因数据进行分析时，贝瑞使用的是阿里平台。若采用传统的分析软件做比对，将会打乱整个阿里云平台，要求的计算资源实在太庞大，因此贝瑞持续多年努力研发自己的快速比对、快速解读的软件。结果是喜人的，使用自己研发的软件后，原来可能6个月才能完成分析的流程，如今只要1-2个月。

周代星还举了一个例子说明软件的重要性。在贝瑞在刚成立做NIPT技术研发时，一批数据也就20几个人的样本，比对以后进行分析一般需要24个小时。如今用自己开发的软件，5秒钟就能完成一个样本分析，为什么会这么快？周代星解释，随着软件的革新和进步，贝瑞把原来的比对软件彻底地重写重编，再用IT比较节约时间和成本的语言进行编码。

“Illumina最近收购了Edico，是把一些标准使用的工具放到一个芯片上，用这种方式进行比对，也是提高速度的一个方向。我们解决的方向是把计算软件变的比较标准化，速度比较快，用的是云端的平台，用大量的计算资源来解决这个方案。一个是固定化成芯片，快速的进行比对，另一个是固定化成软件，通过大面积云平台的计算，用计算资源来解决问题，这是两个方向，我们更多地倾向于在云端平台的解决方案。”周代星说道。

投资考虑的是产业链渗透

近几年，基因测序行业一路高歌猛进，贝瑞和华大先后上市，资本市场一度疯狂。然而从今年年初至今，温度似乎慢慢下降。是基本面出现了问题呢？还是资金面出现了问题呢？

周代星认为资本市场目前依然热衷于基因测序行业，应该用长远的眼光看待行业发展。“去年有几个大的投资，比如和瑞、安诺优达、思路迪，今年整个投资环境都不是很好，不仅是基因测序行业，而整个投资界对任何一个行业可能都有很大的影响。我觉得基因测序行业还处于早期阶段，除了上游的测序仪，还有检测、大数据的应用以及基因治疗，不管是消费级还是临床级，市场的需求还没有真正释放。从投资角度来说，这是一个长远的行业，应该用长远的眼光来看。比如国内分子诊断发展的趋势非常好，甚至超过国际。我认为这是非常好的机会，遇到好项目一定要投”。周代星说道。

2018年4月，贝瑞基因发布投资美国百纳基因有限公司（BioNano）可转换债关联交易的公告，由于是境外交易，目前还在获批过程中。BioNano拥有全球创新性和唯一性的基因组mapping和结构变异测定技术，未来有望成为替代核型分析的上游设备领军企业。这是贝瑞提前布局基因组结构变异检测业务，向基因检测行业上游布局的重要举措。

2018年6月日，贝瑞投资了信念医药（苏州）科技有限公司，这是贝瑞布局基因治疗药物及其载体的研发和产业化项目，尝试进入基因治疗领域，并实现基因检测产业链向下游合理延伸的一次战略布局。

周代星表示，贝瑞作为产业资本，投资考虑的更多是产业链渗透，主要关注仪器、试剂、检测项目、大数据应用、基因治疗几个方面。

来源：医谷网   作者：张蓉蓉