CRISPR让镰状细胞贫血病患者看到了希望

Hertz Nazaire是一位温文尔雅的艺术家，他喜欢画一些色彩明丽的画，像彩虹棕榈叶以及裙子飞转的跳舞的女人。但是，他有一个系列的画作是色彩很深的。这里，具有畸形的深红色的圆盘，蓝色紫色与黑色背景形成对比。一幅油画展示了一个非洲人的脸被红色和蓝色的形状淹没，眼睛流着泪，嘴里痛苦地张嘴。这幅作品反映了他一生与镰状细胞病的斗争。

Nazaire是一位43岁的海地裔美国人，当他还是个孩子的时候，他就住院300多次了。他和其他镰状细胞患者将会告诉你，这个疾病最糟糕的部分就是使人虚弱的疼痛。“这是一件可怕的事情，因为它非常痛苦，主要是一直与这一点抗争，”他说。

美国大约有10万人患有镰状细胞病，他们其中大部分人是非裔的美国人以及拉丁美洲人，但是也有中东来的压抑、印第安人以及地中海地区的血统。与美国平均水平相比，他们的生存时间要短很多，大概40-60岁。

导致镰状细胞疾病的病因已经知道了一个世纪了，但是这个疾病长期以来依然得不到很好的治疗。这种情况也许即将有所改变。它的基因起源——一种单一的，已经得到很好研究的突变，使得它成为新基因工具CRISPR治疗的有吸引力的候选人。

这个想法是基于CRISPR可以纠正镰状细胞疾病的遗传突变，因此，患者的身体可以产生正常的血红细胞，缓解疾病引发的痛苦和其他的眼中症状。研究人员已经在实验室中对人类镰状细胞用基因编辑工具进行了测试，现在他们致力于将这项技术推进到临床。早期结果暗示了镰状细胞可以纳入首批CRISPR从本质上治愈的疾病当中。

尽管人们对使用CRISPR的担忧挥之不去，但一些镰状细胞患者和他们的医生已经开始接受这种治疗。“我就是第一批自愿参与人之一并且说‘我想要加入到研究中’，” Nazaire说。他是在两年前第一次听说CRISPR，是在一段YouTube视频中观看到的。从那时开始，他就有了狂热的想法，希望使用CRISPR治疗镰状细胞疾病。

镰状细胞病是最常见的遗传疾病之一，影响着全世界数百万人。血红蛋白是一种能在全身运输氧气的蛋白质。具有正常血红蛋白的血红细胞呈红色和圆形。当存在HBB基因突变时，血红蛋白就会出现异常。有异常血红蛋白的细胞形状像镰刀，这是镰状细胞疾病名称的由来。

这些畸形的细胞会粘在一起。当它们大量聚集的时候，就会造成血管堵塞，并切断身体附近的氧气，造成严重的疼痛。这种疾病还会引发频繁的感染、眼部问题和器官损伤。

CRISPR Therapeutics是少数几家为镰状细胞治疗开发新疗法的基因编辑初创公司之一。该公司的方法包括从病人血液样本中分离出干细胞。科学家们将使用CRISPR来激活基因开关，从而提高血红细胞中胎儿血红蛋白的水平，使它们变得健康。这种胎儿血红蛋白有效地抵消了镰状突变的影响。最后，研究人员会将修饰过的细胞重新注入到患者体内。

CRISPR Therapeutics总裁 Samarth Kulkarni 表示，这比直接向患者注射基因编辑机制更安全。那是有风险的，因为CRISPR会导致无意的或非目标的编辑，这意味着可能会切掉不应该被削减的DNA。他说，在体外编辑细胞将使科学家能够在重新将细胞引入体内之前确定这项技术是可行的。

CRISPR Therapeutics的研究人员在实验室中对这种方法进行了测试，他们发现85%的细胞能够成功地进行编辑，这意味着它们能够制造出健康的红细胞。Kulkarni说，当干细胞重新回到病人体内时，它们镰状细胞的症状都应该已经得到了改善。这些干细胞能够到达骨髓，在那里它们为身体的其他部分制造更多健康的血细胞。健康的细胞将会增殖，最终，他说，健康的血红细胞将超过镰状细胞。其他同类机构，圣裘德儿童研究医院、Editas Medicine和Intellia Therapeutics正在研究类似的方法。

Kulkarni说:“我们希望这是一次性的、对生命的有效治愈。”然而，他没有说公司计划何时开始临床试验。

与此同时，斯坦福大学医学院的研究人员正在研究一种不同的方法，旨在通过CRISPR直接修改突变的HBB基因本身。研究人员也会在体外做同样的试验。斯坦福大学儿科学副教授Matthew Porteus说，他的团队打算在2018年底或2019年初开始临床试验。

Nazaire一副灵感来自于镰状细胞疾病的油画。图片来源：MIT TechnologyReview

Porteus说，想要治愈这种疾病并不需要所有的患者最初的镰状细胞都被编辑的镰状细胞取代。他说，如果镰状细胞的比例低于30%，患者就没有任何症状。到目前为止，他的团队已经能够实现40%到70%的修正率。他预计，在病人体内，修正的血细胞最终会超过镰状细胞。镰状细胞的寿命只有10到20天，但正常的红细胞的寿命会持续90到120天。

CRISPR的第一次临床试验尚未在美国开始，但研究人员已经开始采取措施，对患者进行技术教育。美国国立卫生研究院（NIH）本月启动了一项研究，对150名镰状细胞患者、患者的父母和医疗保健提供者就这项技术征集了意见。

国家人类基因组研究所从事基因组学和健康差异研究的Vence Bonham正在领导这项研究，他说，重要的是，科学家们设计临床试验会考虑病人的信念和担忧。我们显然要评估那些可能受到新技术影响的人的想法，但在医学研究中却很少有人这么做。Bonham说:“这项技术进展得非常快，但是疾病和倡导团体并没有真正参与到对话中来。”

康涅狄格大学健康中心新英格兰镰刀细胞研究所的主任Biree Andemariam在过去的几个月里已经开始和她的成年病人谈论CRISPR治疗镰状细胞病的潜力。患者们对此很感兴趣。他们认为这听起来很棒，”她说。

部分业界人士也担忧CRISPR的医疗成本较为高昂，是否能够使大多数患者可以负担治疗费用，这个问题依然有待进一步发展才能真正回答。

对于Nazaire和其他患者来说，CRISPR代表了一个更好、更长的生命的承诺。这种希望可能不会太远了，因为学术和商业实验室都在竞相开发基于CRISPR的疗法。他说：“当你面对绝望和威胁生命的事情时，你希望看到一些事情发生。我认为这是应该被使用的，会有益于整个世界。”

原文检索

《Sickle-Cell Patients See Hope in CRISPR》

来源：康健新视野（微信号 HealthHorizon）