盘点：五大神仙级的3D生物打印研究机构

3D打印是一项让人着迷的技术。因为它可以快速高效的制造出个性化的产品。随着打印技术的成熟，3D打印逐渐被引入到医疗行业，因为每年都有很多人在苦苦等待合适的组织和器官移植。

据Wohlers Associates统计，仅在2014年，3D生物打印在医疗行业的市场需求为5亿美元。在每年高达18%的复合年均增长率地推动下，预计到2022年，3D生物打印的市场规模将激增至18亿美元。

高校和科研院所作为当今社会创新最活跃的组织机构，正在催生一场由3D生物打印引领的医疗革命。

Harvard University：开含血管组织3D打印先河

关于Harvard University，我想应该不用做太多的介绍，即使是今天要介绍的哈佛大学Wyss研究所，在业界也是大名鼎鼎。

在十余年之前，3D生物打印还没有现在这么火。那时候研究人员已经可以用3D打印机打印一些生物材料，但是他们打印的组织总是很薄（厚度大约为一角钱的三分之一），因为他们找不到在组织里面植入血管的办法。在这样的情况下，打印的组织稍微厚一点点，里面的很多细胞就会因为缺少营养物质，代谢产物无法排出，最终窒息或者毒发身亡。

哈佛大学Wyss研究所Jennifer A. Lewis实验室的研究人员率先解决了这个问题。Lewis带领的研究团队发明了一种新的3D打印方法，可以打印出布满血管，由多种细胞和细胞间质组成的组织。2014年2月，Lewis实验室的研究成果刊登在《Advanced Materials》上（1）。

要打印出包含血管的模拟人体组织，打印材料是关键。Lewis研究团队开发了三种不同的“生物墨水”：固定细胞的细胞间质“墨水”；细胞间质和特定细胞混合成的“墨水”；以及为了生成血管而特制的“墨水”，这种墨水有一种特殊的性质，在低温的条件下会自动融解。

在将三种“墨水”在特定的程序下打印完毕之后，将人工组织置于低温条件下，此时那些为血管预留的位置就会逐渐融化开来，剩下的就是布满各种管道的组织。此时，Lewis研究团队会在管道中注入血管内皮细胞，这些细胞就会附着在通道内壁，重新发育成成熟的血管。至此，一个模拟人体组织的人工组织便形成了。

Lewis研究团队的研究成果让3D打印又往前走了一大步。Lewis的终极理想是打印出可以用于人体移植的器官，但是在当时的条件下，显然还有很长的路要走。但这并不妨碍Lewis将她的研究成果用于药物的研发。

Carnegie Mellon University：想要打印心脏和大脑

Carnegie Mellon University（卡内基梅隆大学，简称CMU），坐落在宾夕法尼亚州的匹兹堡，是一所美国着名的研究型大学。

当大部分研究人员都在研究如何打印骨骼、鼻子和耳朵的时候，来自CMU的Adam W. Feinberg研究团队却不满足于此，他们还想要打印心脏和大脑。

Feinberg研究团队声称，他们已经能够利用冠状动脉的MRI影像以及胚胎心脏的3D图像，通过3D生物打印，以较高的分辨率和质量，将胶原蛋白、海藻酸盐和纤维蛋白等软材料，打印成无生物活性的动脉等。2015年10月Feinberg研究团队的3D打印研究成果刊登在《科学进展》上（2）。

在不久的将来，Feinberg研究团队会把心脏细胞纳入这些3D打印组织结构，利用这个支架的帮助人工心脏形成具有收缩能力的肌肉。

University of California， San Diego：利用IPS细胞打印人工肝脏

University of California， San Diego（加州大学圣迭戈分校，简称为UCSD，又常译为加州大学圣地亚哥分校）是一所位于美国加州的着名公立大学。

1989年毕业于清华大学、现任职于UCSD的Shaochen Chen教授发现，获得FDA批准上市的药品的研发道路是极其曲折的，这中间一般需要12年的时间和18亿美元的资金投入。这主要是因为研究人员在研发药物时，没有合适的实验模型。

所以Chen教授就想为那些药企制造模拟人体器官，希望能大幅降低药企研发成本，加快新药面市的进程。于是，Chen教授就带领团队开始了3D打印器官的研究。

今年2月份，Chen教授利用3D生物打印设备打印肝脏的研究论文刊发在《PNAS》上（3）。在Chen教授的人工肝打印中使用了诱导多功能干细胞（iPSCs）、诱导脂肪源干细胞和脐静脉内皮细胞，将这三种细胞联合打印，便可以形成模拟的人工肝。

Wake Forest University：全球首个动物体可存活3D打印耳朵

Wake Forest University（维克森林大学）建于1834年，是美国一所极富盛名的综合性研究大学，连续18年全美大学综合排名25名左右，素有“南哈佛”的美誉。由于该校对招收国际学生相当严格，故而在中国知名度较低。

对于3D生物打印器官而言，长久以来，一直困扰研究人员的一个问题是：如何让血液在打印的器官中流动，以保证打印器官中的细胞存活。

今年2月份来自Wake Forest University的Anthony Atala团队，为解决这一世界性的难题做出了巨大的贡献。他们的研究成果刊登在《自然生物技术上》（4）。

Atala团队创建了一种新的打印模型（ITOP生物打印机），可以打印布满小通道的骨骼、肌肉和软骨组织，这种组织在植入小白鼠和兔子体内之后，通道里便可以长出血管，给打印的器官提供养分，维持器官的功能。

最让人兴奋的是，ITOP目前可以打印出可以在小鼠身上存活的耳朵。这表明Atala团队使用的“生物墨水”和ITOP制造的微型通道给打印器官成活提供了合适环境。

在研究中，Atala团队还在小鼠体内测试了ITOP打印的肌肉和颚骨，它们均能在小鼠体内形成血管和相应的软组织。目前ITOP打印技术还没有用于人体器官的打印，但是由于ITOP具有较强的适应性，下一阶段，Atala团队将利用ITOP开展人体器官打印研究。

University of Wollongong：手持式3D打印机

University of Wollongong（UoW，伍伦贡大学，曾用名：卧龙岗大学）建于1951年，位于澳大利亚新南威尔士州伍伦贡市，澳大利亚十大研究型大学之一。

UoW的Gordon G Wallace研究团队，联合墨尔本St. Vincent's医院联合开发了一台引领3D打印新变革的打印机。这台打印接很特别，因为确切的来讲它实际上是一支笔，一支可以完成3D打印的笔，它的名字叫3Doodler，长相如下图。

G Wallace带领的团队研发这支笔的初衷是：外科医生用这支笔将细胞直接“画”在受伤的骨头或者软骨上，以快速便捷地完成修复手术。目前3Doodler正在St. Vincent's医院开展临床试验。

3Doodler的工作原理跟我们平时使用的自来水笔很类似。首选需要在笔内灌装藻酸盐和干细胞混合而成的“生物墨水”，然后3Doodler会将“生物墨水”喷在骨头上，这些覆盖在骨头上的“生物墨水”在3Doodler发出的UV光照耀下发生固化，此时那些干细胞就被固定在受伤的骨头上。这些干细胞在合适的条件下会增殖，并分化成神经细胞、肌肉细胞和成骨细胞。最终形成新的组织。

从Wallace今年3月份发表在《Biofabrication》的研究结果来看，目前3Doodler打印出来的细胞存活率高达97%以上（5）。如果这种生物打印笔取得临床成功的话，将是对软骨组织修复手术的一次改革。

从上面几所研究机构的代表性研究成果不难看出，从只能打印出没有生物功能的组织，到具备部分功能的组织，再到直接可以临床应用的手持式原位打印设备。在短短的数年之间，3D打印技术已经取得了长足的进步。

干细胞技术的引入，让“生物墨水”的功能变得更加强大，研究人员因此拥有了更多的想象空间。但它同时也给研究人员带来了一些挑战，因为控制干细胞的分裂和分化是一件不容易的事情。研究人员还需要做更多的动物实验，研究这些打印的组织到底能不能在动物体内安全持久的工作。

参考文献

1.Kolesky DB， Truby RL， Gladman AS， Busbee TA， Homan KA， Lewis JA. 2014. 3D Bioprinting of Vascularized， Heterogeneous Cell-Laden Tissue Constructs. Advanced Materials 26：3124-30

2.Hinton TJ， Jallerat Q， Palchesko RN， Park JH， Grodzicki MS， et al. 2015. Three-dimensional printing of complex biological structures by freeform reversible embedding of suspended hydrogels. Science Advances 1：e1500758

3.Ma X， Qu X， Zhu W， Li Y-S， Yuan S， et al. 2016. Deterministically patterned biomimetic human iPSC-derived hepatic model via rapid 3D bioprinting. Proceedings of the National Academy of Sciences 113：2206-11

4.Kang H-W， Lee SJ， Ko IK， Kengla C， Yoo JJ， Atala A. 2016. A 3D bioprinting system to produce human-scale tissue constructs with structural integrity. Nat Biotech 34：312-9

5.Cathal DOC， Claudia Di B， Fletcher T， Cheryl A， Stephen B， et al. 2016. Development of the Biopen： a handheld device for surgical printing of adipose stem cells at a chondral wound site. Biofabrication 8：015019

来源：奇点网微信号：公众号：geekheal_com   作者：周伦