新方向：基因组学助力心血管疾病

心血管疾病是目前全球面临的一种致死率较高的疾病。根据2013年WHO统计数据，预计到2030全球将有2300万人死于心血管疾病。多年生命医学研究，已经让人类在治疗心血管疾病领域取得了相当大的进展。对致病因素（高血压、2型糖尿病、吸烟和缺乏运动等）积极管理和治疗药物的研发，让心血管疾病患者的死亡率显着降低。

随着基因组学推动的大数据时代的到来，科研人员进一步认为可以借助特异性生物标记物检测亚临床疾病，从而推动诊断检测的范围。这一理念最新的实践成果是马萨诸塞州综合医院的研究人员发现与二尖瓣脱垂（MVP）相关的第一个基因——DCHS1基因。该病遗传机制的挖掘也许可以为患者提供手术治疗的可能， 将给全球患者带来了生存希望。

基因检测：找到精确病灶

在基因组学浪潮兴起之前，遵循孟德尔遗传模式，心血管疾病相关的一些基因已经被挖掘，然而这种发现仅仅针对小部分心血管疾病，例如动脉瘤、肥厚性心肌病、先天性QT间期延长综合症、不成熟心肌梗死，这些疾病都是单基因疾病。

此外，各种隐性突变已经被发现与家族性心血管疾病相关。基因组学研究发现低密度脂蛋白受体的突变，该缺陷会导致高胆固醇血症和心肌梗死。这一突破性发现获得过诺贝尔奖，为他汀类药物的研发铺平了道路。

然而，大多数心血管疾病并不是由单个基因突变引发，相反，多基因因素和环境因素共同导致疾病。这些多基因缺陷有复杂的诊断方法，通常用来确定疾病的进展。病患存在个体差异，这增加了研究人员确定遗传变异基因的难度。

全基因组关联分析（GWAS）

随着高通量测序技术的发展，研究人员有能力分析流行疾病相关的DNA序列，在极短的时间内从病患的组织芯片中获取大量的遗传信息。这些全基因组关联分析（GWAS）让科研人员整合心血管变异类型，从而发现与该疾病相关的基因位点。

例如，北京中日友好医院的专家们在PLos One上发表了一篇关于对5000例2型糖尿病患者（暂未服用降脂类药物）进行基因关联分析的文章。研究人员发现了5个单核苷酸多态性分型（SNPs），与甘油三酸酯水平升高显着相关。此外，研究人员发现，其中一个SNPs，TOMM40，与低密度脂蛋白浓度升高相关。这些是很重要的发现，是导致心血管疾病的关键致病因子。

类似于上述的研究为心血管疾病分子学研究提供了重要的证据和见解。然而，GWAS并不是科学家应用于基因组学分析唯一的工具。很多学术研究关注特异性突变、单核苷酸多态性，通过高通量测序技术例如全基因组测序，能够确定非编码区的SNP，它们在基因调控中发挥重要作用。

其实，目前在美国一些医疗中心，基因检测已成为管理短程心血管病例常规检测的一部分。尽管基因检测在心血管医疗还不十分普遍，但至少对4类患者已开始发挥重要作用：

①遗传性心脏病，如心肌病和离子通道病；

②诊断纯合子/杂合子家族性高胆固醇血症；

③置入支架并服用氯吡格雷的冠心病患者；

④初次服用华法林者。 心肌病和离子通道病

2011年心律协会和欧洲心律协会官方推荐，肥厚性心肌病、扩张性心肌病、长QT期综合征以及Burgada综合征几类遗传性疾病患者适用基因检测，2014年欧洲心脏病学学会推荐更新，对心肌病患者进行基因检测的证据级别为Ⅰ类证据、B级推荐。2015年1月，研究者公布了新证据再次肯定了基因检测在扩张性心肌病中的地位。

“基因检测对心肌病和离子通道病风险评估有明确的贡献。”美国科伦比亚俄亥俄州立大学Ray E. Hershberger指出，“找到特定合理的遗传性原因，可以奠定更长久有效干预的基础。”

“临床实践中，基因检测对扩张型心肌病的作用越来越重要。基因检测可行、可负担且较有效。”美国科罗拉大学Luisa Mestroni博士指出。

2015年1月一项研究对5267例患者整体心脏状况进行基因图谱检测，发现对遗传异质性障碍的扩张型心肌病患者，基因检测不可行。这些发现显示，基因突变对肌联蛋白、人体最大蛋白和心肌关键部位造成截断异构，人群发生率为2%，动态性扩张型心肌病患者为13%，终末期扩张型心肌病患者为20%。此外，在缺乏临床疾病患者中发生突变常影响小肌联蛋白异构并造成轻度功能改变，有严重疾病的患者发生此种变异，可导致严重功能受损。 英国伦敦帝国理工学院James S. Ware博士介绍，截至现在，基因检测还不能成为医疗标准，除非疑诊扩张型心肌病患者有明确的家族史或部分表型指标，但未来我们相信肌联蛋白截断异构足以成为基因检测的一部分。

克利夫兰诊所临床基因组学中心主任、医学博士W.H. Wilson Tang 说：“全外显子测序技术，对于确定心血管疾病的遗传因素具有重要意义。但是成本昂贵。更新非编码基因和表观遗传标记也正在成为研究热点，但是很多方面尚处于研究阶段全基因组测序有望能有一天揭开与心血管疾病相关的遗传调控和非编码区的遗传变异机制。

美好愿景：克服基因检测到个性化医疗的距离

正如所有医疗研究一样，公众和科学家们都倾向于质疑：基础研究的临床应用价值如何实现、什么时候实现？尽管高通量测序技术取得了一些进展，但是将一个纯粹的实验室分析方法应用于临床诊断，依然存在很大的距离。有意思的是，基因组学方法应用于精确医疗似乎是一个常见流程。如果个性化医疗必须实现，就需要尽早跨越鸿沟。

心血管疾病基因组学的科学进步和检测技术得到飞速提升，我们应该会得到真正具有意义的心脏病治疗。此外，药物基因组学与心血管基因组学的结合能够研发出针对心血管疾病患者的个性化药物，有利于新医疗方法的理论学基础。

Tang博士表示：”针对家族性心血管疾病的特定医疗方法仍处于早期研究阶段，他们中的一些人能够有机会得到预防或者延迟病症的出现。一些病患，包括患有罕见系统性疾病，已经有特定药物靶点和一直处于积极的临床试验中。“Tang博士补充道，心血管疾病基因组学已经对病患的生活产生重要影响，最显着的贡献是发现新的药物靶点（例如PCSK9），基于基因组学得到基因突变挖掘致病机制，未来还会有更多的新发现。

来源：生物探索 医谷综合