厦门大学聂立铭：光声显微成像技术概况

2014年度诺贝尔化学奖颁布后，高分辨率成像技术也变得备受关注。高分辨率成像技术的出现突破了传统光学分辨率的极限，带来了一场变革。各种显微成像技术，比如荧光、探针、quantum dot技术、共聚焦显微镜技术、透射电子显微镜技术等在疾病诊断以及生物研究方面的应用越来越广泛。在2015高分辨率成像与生物医学应用研讨会即将召开之际，厦门大学副教授聂立铭接受了生物谷专访。

生物谷：目前高分辨成像技术在生命科学领域的应用现状如何？您认为这种技术未来的发展有何趋势和挑战？

聂立铭：近年来，高分辨成像技术如共聚焦荧光显微镜(CMP)、双光子显微镜(TPM)、光学相干成像(OCT)、光声显微镜(PAM)得到了迅猛发展。借助这些技术，人们可以原位、实时、动态地观察生物分子间、细胞与细胞之间、药物分子与细胞之间的交互作用，同时还能可视化获得病灶的形态结构、发生发展状态等。所以，这些技术对于生物现象背后的机理研究、疾病的诊断与治疗监控具有重大科学意义。

未来发展趋势是逐渐推动成像技术由实验室研发向临床实践阶段转化。我们可以形象地把高分辨成像技术比做一把锋利的宝剑，它能'击穿'那些需要生物学家和成像技术工作者之间进行有效沟通的生物问题，使他们碰撞出灵感的火花。因此，我们在不断突破高分辨成像技术的新高度的同时必须在各相关领域架起沟通的桥梁。

生物谷： 能否请您简单介绍一下光声显微及层析成像技术？

聂立铭：光声成像是基于光声效应的一种新型成像技术。当生物组织受到脉冲激光或强度调制光照射后，组织将会产生瞬间的温度变化，进而热胀冷缩产生超声信号。收集到这些信号再进行图像重建，就能获得一幅反映生物组织光吸收分布的图像。打个通俗的比方，我们通过光声技术可以聆听光发出的各种声音。

光声显微镜采用高重复频率的激光做光源、高主频的超声换能器来探测信号， 因此光声显微镜具有极高的空间分辨率和探测灵敏度。光声显微技术通常使用点对点扫描的方式获得，根据空间分辨率的不同，可以分为超声分辨率光声显微镜和光学分辨率光声显微镜。从应用范围上讲，光声显微成像技术不仅可提供对肿瘤、脂类物等的实体结构目标的成像，还可以获得组织的血氧饱和度、氧气消耗量等功能参数[Science 335： 1458， 2012]。前期工作已报道光声显微镜能及时捕捉肿瘤在化疗后的早期细微病理变化，这种方法比传统形貌测量法提前了大约五天时间就能观察到治疗效果，可极大提高癌症主体的生存率[ACS Nano 8(12)： 12141， 2014]。

通常情况下，光声层析成像通过探测器围绕成像目标进行圆周旋转扫描，进一步将采集到的光声信号通过重建算法而获得反映光吸收分布的图像。与光声显微镜相比，光声层析成像的穿透深度更深，前期工作报道此项技术可成功穿透厚度达7厘米的鸡肉组织[J. Biomed. Opt. 17(5)： 056010， 2012]。另一个令人振奋的报道是：光声层析成像可实现无损穿透成人头颅骨（厚度达11毫米）的脑部成像，通过信号处理，可获得高对比度、分辨率较好的穿颅光声图像。不仅如此，光声层析成像还能够提供活体小鼠清晰的脑功能成像、器官成像、甚至全身成像。

生物谷：光声显微成像与其他成像技术有什么不同？具有哪些优势？应用领域分别是哪些？

聂立铭：光声显微成像技术是一种无损的、非入侵式和非电离式的生物医学成像方法。它通过将入射光子转化成超声波，极大的克服了光子在生物组织的强散射性特点（超声在组织中散射比光在生物组织的散射弱数个数量级）。因此，光声技术结合了光学成像的高对比度，超声成像的高分辨和深穿透深度等特点。它可对生物组织内一定深度病灶组织的结构和生物化学信息进行高分辨率、高对比度成像，正逐步成为生物分子成像领域的研究热点。

光声显微成像技术能够提供待测目标的结构、形态、功能以及代谢信息。光声成像不仅可以用于研究动物体肿瘤形态结构、生理病理特征、肿瘤细胞转移、血流异常、药物代谢功能、深层荧光蛋白表达、基因活性等方面，而且还可以为脑部、眼睛、乳房、心血管、皮肤等人体部位的细胞、微小血管以及组织的成像提供一种有力的工具，为生物医学应用领域提供重要研究及监测手段。

生物谷：在您看来，光声显微技术未来能否实现产业化发展？有何发展瓶颈？

聂立铭：光声成像技术是一种新兴的、光学与超声相结合的检测技术，不论是在理论研究还是在临床应用方面都将拥有广阔的前景。在临床应用和产业化方面，光声成像可广泛应用于生物成像、医学检测，能够为研究生物组织的结构形态、生理特征、代谢功能、病理特征等提供重要手段，具体包括心血管疾病（血管生成、心肌炎、血栓、心梗等）、淋巴、肿瘤、神经系统、血液病、新型分子探针（纳米探针）、血红蛋白浓度和血氧饱和度测量和功能影像等方面。

从目前的发展状况来看，光声成像技术将发展成为新一代生物医学影像技术。国际上众多研究学者将研究重心转移至此，共同推进了光声成像技术的不断向前发展。目前面临的瓶颈就是如何将成像速度、分辨率、实时快速成像、便携程度等性能最优化输出。随着现代科技迅速发展，人类对于生命的珍惜和健康的追求，相信光声成像技术在不久的将来能够实现批量化产业化发展，更好地为临床病人服务。

生物谷：您对从事高分辨成像领域研究的后辈有何建议？

聂立铭：高分辨率成像技术的出现突破了传统观察手段的局限性，被逐渐应用于单分子、细胞器、细胞层面的高分辨率成像，成为近年来迅速发展的成像技术，具有非常广阔的应用前景。

高分辨成像作为一门交叉学科，其未来的发展是机遇与挑战并存的：需要我们勇于创新、迎面挑战，不断扩充自己的知识体系，努力成为具有多学科知识背景的人才，推动高分辨成像技术更好的为人类健康医疗事业服务。

生物谷：贵单位在高分辨成像领域做了哪些工作？

聂立铭：厦门大学分子影像暨转化医学研究中心通过引进国际著名分子影像学专家陈小元博士及其团队，于2012年4月开始建立涵盖磁共振成像、核医学成像、共聚焦荧光显微镜、光声显微及层析成像、生物发光活体成像系统、荧光活体成像系统等高端影像设备及方法的放射性药物实验室和分子生物学实验室，开展立足分子影像学前沿的基础研究和满足国家战略需求的高新技术研究。研究中心的建立旨在充分发扬协同创新精神，与国内外同行携手努力，为中国影像事业发展做出贡献。

在光声成像方面，聂立铭博士课题组成功进行了小动物活体3D高分辨率、高对比度光声成像，并在新型造影剂（探针）的研发、纳米材料临床应用分析、心血管疾病检测、药物代谢、疾病早期诊断、肿瘤疗效观察、基因表达研究、干细胞免疫研究等方面进行探索性研究。具体地，我们将围绕以下四个方面开展工作，希望有志者携手合作。1. 新型光学、荧光、光声成像技术的拓展开发、原创装置自主研制以及产业转化；2. 国际前沿的光学、光声成像手段在肿瘤、心脑血管病、神经学等重大疾病及医学领域的基础研究及临床诊断；3. 高分辨率荧光显微镜、光声显微镜在结构、功能上多尺度的生物分子成像应用，实现单细胞甚至单分子水平的可视化成像；4. 智能化、功能化、可控化诊疗纳米分子探针的设计合成及其在高灵敏度、高特异性生物医学检测成像中应用。

来源：生物谷