硕世生物张旭:关注女性下生殖道健康检测

我叫张旭，来自于江苏硕世生物科技有限公司，是一个非常年轻的公司。我们创立于2010年4月，去年，我们成为国家级高新认证技术企业，获得了人民资源社会保障部评选的25家最具成长潜力的留学生创业企业。通过4年多的努力，我们现在有8500平米以上的办公场地，有200人的团队，有4名江苏省双创人才，有一个非常不错的人力资源的分布。真正可喜的是，我们有了一定规模的市场网络和渠道，我们自己研发的产品进入500家以上的临床医院，300家以上地市级疾病预防控制研究中心的终端客户。从市场的开发角度来看，成立当年起我们就连续实现业绩的倍增，明年有很大的把握超过1个亿的收入。在分子诊断领域，开始接近中国的第一方阵，这是企业的简单概貌。

主要从两个项目的研发和大家分享创新和突破。一个项目是非常典型的下里巴人，另外一个是阳春白雪。如何通过创新和集成使下里巴人成为阳春白雪？在企业发展过程中面临最大的挑战是创新，不论是技术上的创新，商业模式的创新，市场的创新等，所有的东西背后都是创新来驱动的，但是创新一定不是单纯地高大上，下里巴人到什么程度？是白带常规检测，很多专家和学者会担忧一个如此普通的白带常规检测有什么样的故事和创新突破点？

一个新的学科快速形成就是所谓的微生态学，人体表面和开放的腔体有1000余种的微生物菌群，人体细胞有10万亿个左右，它是人体另外一个非常重要的独立器官，所谓的健康，特别是肿瘤的发生和寿命和微生物的平衡有相当的密切度。女性下生殖道有特殊的结构，是非常重要的微生态区，正常情况下，女性的阴道维持在3.8到4.5左右的偏酸的健康环境中，主要菌群是乳酸杆菌，通过它微系健康状态。另外的5%菌群是过路菌，比如棒状杆菌等。

很多原因或者因素可以打破女性下生殖道的微生态的平衡状态，可以分为外因和内因，比如抗生素的滥用，还有相当一部分的中高端白领女性做阴道清洗，实际上，过度的阴道清洗是非常不好的习惯，这是一个误区，很多下生殖道微生态的失平衡是由于过度清洗而导致，还有其他的内因，比如自身免疫的低下等等。

不要小看这样的失平衡，也不要小看这样的下里巴人。我有一个大胆的预测，像当年推动宫颈癌筛查一样，有可能成为另外一个和宫颈癌筛查一样大或者更大的市场，为什么？50%左右的门诊妇科女性患者有一定程度上的下生殖道微生态的失平衡，即所谓的阴道炎。同时由炎症感染导致的一系列的并发症，2000万的不孕女性，以及由其他感染导致的每年200万左右的死胎，另外15万左右的宫颈癌。这是一个巨大的医疗负荷，在这个背后，一定是巨大的产业。

所谓的下生殖道失平衡，很多临床定义就是所谓的阴道炎，就这样一个简单的疾病组，在现代医学的前提下，给临床带来了很多困惑。很多有症状的门诊患者很难做明确的诊断，有些患者做了很多规范治疗之后，阴道的搔痒异味等等症状持续存在，还有很多种阴道炎的治疗方法是不一样的。实际上是一个简单的病，但不是很容易明确根治的病。主要是两个原因：

一、在传统医学前提下，所谓的阴道炎治疗都是针对症状和病人微生物的治疗，而忘记了非常重要的概念，就是下生道微生态的概念。阴道炎的共性是微生态失平衡，最近的研究已经明确提出，重建女性下生殖微生态平衡是阴道炎治疗的终极目标。

二、阴道特殊的生理功能和结构，可以反复或者是多层次地暴露不同的微生物 ，很多感染是混合感染。混合感染率高达50%以上。

这个画面可以感受到背后产业的跳动，传统的方法不外乎是以形态学为主的分泌物的颜色和气味，以及在显微镜下观察是否有病原微生物，如果有的话，一定是那个类型的阴道炎。所以传统的形态学的检测是一个精标准，在这个背后，是主观的检测。全国范围内的研究提示，特别是在试片的基础上，综合灵敏度和特异性不超过60%，随着学科的发展，特别是微生态概念的建立，开始可以对阴道分泌物中的炎症细胞、病人微生物的代谢产物进行分析，形成了功能学的检测。在这样的大前提下，明确地提出我们如何做女性下生殖道微生态的评价。评价的意义不仅可以快速明确地对单一或者多种阴道炎进行有效的检测，更重要的是在这样的基础上，我们以重建微生态平衡作为治疗的终极目标，在这样的背景下，这是一个值得关注和介入的领域。

我们干了什么？在企业成立初期，我们不是这个企业的领先者，但我们一定是这个领域最强的强者，因为这对我们的诱惑太大，所以我们在第一时间（2010年）启动了研发。这里有阴道炎联合检测试剂盒（六联检）。在检测卡的同时，我们启动了自动工作站的研发。通过几年的努力，我们开发了第一代阴道炎检测自动检测工作站。

我们做分子生物学的特别幸运，特别是做核酸和蛋白检测，可控性、可预测性和可重复性非常高，但真正的精密的医疗器械很难掌握。不管怎么说，我们推出了第一个阴道炎工作站配合检测卡使用，检测卡工作站都拿到了注册证，进入了市场。在这个过程中，我们又意识到，实际上，第一代工作站的集成度和可靠性、稳定性有很大的改进和提升空间，我们花了巨大的人力和物力提升了工作站，现在第二代工作站推出来了，和第一代工作站相比，由270个零配件降到130个零配件，从原材料的控制到生产过程的控制到集成和稳定性已经在另外一个层次了，我们已经开始成为这个领域最重要的玩家了。

实际上，严格意义上来讲是一揽子的解决方案，所以，我们和中华妇产科学会感染学科组一起建立白带常规诊断新标准。我们很快地启动了所谓的形态学的自动化和智能化的开发，我们和五个中心合作成员，从功能学的自动化检测到形态学的自动化检测开始建了10个中心。在这个过程中，临床以及大学研究所的技术支持和配合非常关键和重要。非常幸运地是，中华医学妇产科感染协会第一次年会在我们公司召开，我们得到了他们从技术上、信息、下一步产业发展的思路方面等等帮助。任何一个领域，越是有实力的强者介入，越能使这个领域更好地发展，最终的受益是我们终端客户，特别是最后可以为患者解决根本问题。这是典型的下里巴人变成了阳春白雪，这个单一的产品系列明年的销售目标是在4500万到5000万以上。

所谓的阳春白雪。在阳春白雪的基础上，还是通过理念和方法学上的突破能够有更好和

更大的空间。在过去十年的工作过程中，非常有幸地接触企业HPV产品的研发。非常骄傲地说，HPV和宫颈癌之间的相关性，以及这个领域的产业是如此之大。但在另外一个层次，竞争非常的激烈，可以做的东西，在很多程度上被很多公司做完了。在这样的基础上，以前一系列的东西都和宫颈癌早期筛查都有一定的关系，那如何介入HPV检测领域需要思考，这个领域诱惑很大。

现在有18个HPV亚型致癌和宫颈癌的发生有关，不同的亚型有不同的致癌性，比如石榴亚型与鳞癌有关，它的感染率最高，致癌性也最强。所有的研究和临床应用到现在为止，虽然有小批量的实验或者是人群调查提示，病毒栽量有可能是另外一个致癌因素，但没有一个产品真正地走到了这样的阶段。我们在分析PHV特殊病毒的时候，我们获取宫颈的脱落细胞，每次获取的脱落细胞的量是没有办法控制的，即在原始量不均一化或者是无法做均一化处理的前提下，你想做后期的定量非常难，另外能做出来的定量又能证明什么？你必须在病理细胞学或者是病理组织学的基础上证明病毒的载量和病变的关系。不管怎么说，我们坚信分型这条路大家都走通了，定量这条路至少没有太多的人走，我们下决心走了，所以又干了另外一件事。

就这个项目我们已经持续做了四年多了，我们认定有可能和病毒载量有关，这里涉及两个技术问题，如何解决所谓的分型？这个问题很好解决，核心的问题是如何做定量，这是技术上的问题，但是荧光定量PCR有一个好处，既可以解决分型，更可以解决定量问题。所以，我们在技术平台上，选择了荧光定量技术平台。选择这样的平台，我们做了大量的分析和研究，我们得出了有几个技术关键点：

第一个关键点，我们如何在同样的反应条件下对这么多亚型分析的同时，还可以做到定量。

第二个关键点，如何做定量？这是一个核心的问题。不论是分型也好，还是定量，都没有什么了不起。严格意义上说，最终你必须证明在这个体系下，病毒载量的多少和病理改变是成正相关的。这是最难以回答的问题，这也是最大的挑战。在座有很多同行，也有很多上让我很尊重和担忧的竞争对手，所以有两张幻灯片我就跳过去了。

我们有自建的标准品，还有从WHO买来了标准品。在荧光定量基本数学原理的基础上，我们得出了自己的数学模型，在这个数学模型基础上，最后形成了计算机软件。当然实验室中我们做了很多努力，我们解决了分析的问题，也做到了定量。往下走，我们要做临床验证，在这个过程中，另外一个艰巨的难关我自己也没有想到，这样一组产品在质量控制过程中非常艰难，为此，我们设了12个指控点。

定量不是目的，定量的目的是要证明它和病理改变的相关性，那么问题来了，在临床上，很多医院用的是细胞学，细胞学有不同的分级，有一些医院在细胞学基础上用病理学，病理学也有自己的分级，而且不同的医院就是有细胞和病理学结果，两个指之间的移植性也不好。过去十年做这个项目的研究，让我真正感觉到我们国家细胞病理学和病理学的水平亟待提高。

不管怎么说，我们在自己的基础上，把它分为两类，细胞学和病理学，做了所有应该做的东西。总共在4家临床医院做了2000例的病例，其中由病理和细胞学改变的16亚型病理做了500多例。在这样的定量基础上，我们第一次通过大规模的临床验证证明了HPV16亚型的病毒载量和宫颈病变的等级，在一定范围内成正相关。这个产品通过了国家药监局的检定，这里面临巨大的挑战，因为没有比对产品，我们必须自己解决和答复所有审评中心给我们的问题。如果这个产品拿到注册证的话，将来中国这个领域又多了一个竞争产品，这个竞争产品是在原有竞争非常激烈的基础上，通过真正意义上的创新，有可能会成为另外一匹黑马。

在这里，我们最大的体会是，要想有真正意义发展，必须要创新，创新的点可以是多方位和多层次的，可以做高端的整合，也可以在非常低端的重新思考。

我汇报到这里，谢谢！（鼓掌）

来源：贝壳社